Papel de sonic hedgehog en la determinación morfológica del rombómero1 y en la guía axonal del fascículo retroflejo

Resumen

La correcta interpretación anatómica de las regiones cerebrales y sus componentes es uno de los pasos críticos y esenciales para poder abordar los mecanismos por los cuales se genera la alta complejidad cerebral. En este estudio, el análisis de las placas basales mes-diencefálicas y del rombómero 1 (r1) en el contexto del modelo prosomérico nos ha permitido establecer la correcta distribución de las poblaciones basales del tegmento del r1 y la trayectoria del fascículo retroflejo con el fin de poder entender cual es el papel de Shh en la correcta formación de estos importantes elementos cerebrales. Shh tiene una función múltiple en la correcta formación de la placa basal del r1. De este morfógeno dependen directamente una serie de poblaciones las cuales se generan en la placa basal y cuyos progenitores expresan factores de transcripción esenciales para la especificación de las neuronas serotoninérgicas o motoras, como son Nkx2.2 y Nkx6.1 que están directamente controladas por Shh. Por otro lado, las poblaciones de derivan de la placa basal más lateral y placa alar son capaces de migrar inicialmente de forma correcta, sin embargo no son capaces de posicionarse de forma correcta en la placa basal debido a la acción indirecta de Shh que podría estar controlando tanto las señales necesarias así como el espacio físico donde se tienen que colocar estas neuronas. La alteración de las placas basales por acción de Shh nos llevó al estudio de la trayectoria del fascículo retroflejo, el cual atraviesa la placa basal mesen-diencefálica para alcanzar uno de sus núcleos diana en el r1. La alta complejidad del fenotipo en ausencia de Shh hizo necesario abordar el estudio de la trayectoria paso a paso, determinando las decisiones claves que toman los axones mediales para establecer la correcta trayectoria hasta el núcleo interpeduncular (IP) y así poder comprender el complejo papel de Shh en la guía de este tracto. La trayectoria del fascículo retroflejo, entendida en el contexto prosomérico, nos mostró cuatro pasos claves: En primer lugar un crecimiento dorsoventral, en el cual nuestros resultados rebaten parcialmente uno de los mecanismos propuestos para este fenómeno, donde la interacción Netrin1-DCC solo es parcialmente responsable de ese crecimiento. A continuación los axones evitarían la placa suelo mediante un mecanismo dependiente de la interacción Robo1-Slit2. Tras esto los axones inician una navegación rostrocaudal mediada por la acción de la Sustancia Negra pars compacta (SNC), la cual actúa de intermediaria para esos axones generando un gradiente rostrocaudal de Netrin1 que vía DCC atrae estos axones hacia la región caudal. Y como último paso una inervación de su núcleo diana, el IP, cuyo mecanismo sigue aún sin ser conocido. Una vez determinados los mecanismos básicos, el estudio del fenotipo de este tracto en ausencia de Shh nos llevó a la conclusión de que este actúa de diversos modos sobre la guía del mismo. Por un lado controla la correcta especificación de la SNC, puesto que la ausencia de Shh provoca que esta población, gradiente además del gradiente atrayente de Netrin1, exprese Slit2. Este actúa como un fuerte repulsivo de los axones provocando que estos no puedan navegar caudalmente. Y por otro lado un posible rol directo de repulsión en la placa del suelo que puede ser mediado por su receptor de guía axonal BOC de forma directa o por la correcta especificación de los programas de ipsilateralidad de la habénula. Nuestro estudio proporciona por una lado la reinterpretación del tegmento del r1 y del fascículo retroflejo en el contexto pragmático del modelo prosomérico siendo una herramienta esencial para el entendimiento de los mecanismos de la formación de estos donde Shh tiene múltiples roles en el correcto establecimiento de esas regiones.