Implicación de p110delta pi3k en la distribución de las células estromales de los órganos linfoides secundarios y de p110gamma pi3k en la proliferación de los macrófagos en las lesiones ateroscleróticas

Resumen

Las fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3K) son una familia de enzimas que, tras la estimulación de receptores con actividad tirosina-quinasa o activación de receptores acoplados a proteínas G, generan fosfoinosítidos fosforilados en las membranas de las células. Esta clase I de PI3K se constituye de heterodímeros formados por una subunidad catalítica y otra reguladora y comprende las clases IA y IB. Tras su activación, las PI3K generan fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato, un segundo mensajero implicado en numerosos procesos celulares como la proliferación, la migración, la diferenciación o la supervivencia. Estudiamos el papel específico de dos subunidades catalíticas de PI3K, p110delta (miembro de clase IA de PI3K) y p110gamma (perteneciente a la clase IB) en la función inmune, específicamente en las células estromales de los órganos linfoides secundarios para p110delta, y en la aterosclerosis como patología inflamatoria para p110gamma. En la primera parte de este estudio, analizamos la implicación de la actividad catalítica de p110delta en la distribución de células inmunes y estromales de los órganos linfoides secundarios, centrándonos en el bazo, donde los defectos estructurales son más evidentes. También estudiamos la expresión de p110delta en las poblaciones estromales de los órganos linfoides secundarios. Mostramos que la falta de actividad catalítica de p110delta provoca alteraciones severas en la distribución de las células estromales de la zona de células T de los órganos linfoides secundarios, siendo éstas más pronunciadas en el bazo. También describimos la expresión de p110delta en las células estromales gp38+ del bazo y de los nódulos linfáticos. En la segunda parte del estudio, analizamos la función de p110gamma en el desarrollo de la aterosclerosis, centrándonos en su importancia en la apoptosis y la proliferación y polarización de los macrófagos en las lesiones, lo que contribuye al mantenimiento y la progresión de las lesiones. Mostramos que la falta de p110gamma causa una reducción en la proliferación de los macrófagos en las lesiones, probablemente a través de un mecanismo que implica la degradación defectuosa del AMP cíclico, lo que provoca una parada del ciclo celular en los macrófagos. Sin embargo, no encontramos un papel de p110gamma en la proliferación de las células T en las lesiones, en la apoptosis o en la polarización de los macrófagos hacia los fenotipos M1 y M2.