Vitamina d y cáncerEfecto de la 1alfa,25-dihidroxivitamina d3 sobre el fenotipo de las células de cáncer de mama y la expresión del gen dickkopf-4 (dkk-4) en cáncer de colon

Resumen

El cáncer de mama es el más frecuente y letal en las mujeres. La 1alfa,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3), metabolito más activo de la vitamina D, es una hormona pleiotrópica con actividad antiproliferativa, proapoptótica y prodiferenciadora en numerosos tipos de células. Los resultados presentados en esta Tesis revelan que las células de cáncer de mama humano expresan el receptor de alta afinidad de la vitamina D (VDR) y responden a la 1,25(OH)2D3, y que ésta provoca un cambio en su morfología, adhesividad y expresión génica. La 1,25(OH)2D3 cambia el patrón de expresión de las cadherinas, induciendo E-cadherina y reprimiendo N- y P-cadherina. Además de P-cadherina, la 1,25(OH)2D3 inhibe la expresión de otros marcadores mioepiteliales como las integrinas alfa-6 y beta-4 y alfa-actina de músculo liso (alfa-SMA), asociados con agresividad tumoral y peor pronóstico clínico. De acuerdo con ello, la expresión de P-cadherina y alfa-SMA en la glándula mamaria de los ratones Vdr-/- es anormalmente elevada. Estos efectos están en consonancia con una acción protectora de la 1,25(OH)2D3 frente al desarrollo y progresión del cáncer de mama.%&/El cáncer de colon es una de las neoplasias más comunes en ambos sexos. La activación constitutiva de la vía Wnt/beta-catenina es un evento temprano, si no el inicial, en la tumorogénesis del colon, y regula su progresión. Hemos validado la regulación por la 1,25(OH)2D3 del gen DICKKOPF-4 (DKK-4), inhibidor de la vía Wnt/beta-catenina, en las células humanas SW480-ADH de cáncer de colon. La 1,25(OH)2D3 provoca la unión de VDR al promotor de DKK-4 y su represión. Hemos observado que el gen DKK-4 se induce por la vía Wnt/beta-catenina en células de cáncer de colon. Además, a diferencia del tejido colónico normal en el que no es detectado, DKK-4 se expresa en tumores de colon humanos. En consonancia, la expresión ectópica de DKK-4 promueve la capacidad migratoria, invasiva y angiogénica de las células de cáncer de colon humano. Nuestros resultados indican que la 1,25(OH)2D3 es un potente inhibidor de la expresión de DKK-4, lo cual puede contribuir a la compleja acción antitumoral de la hormona frente a esta neoplasia.