Activación de la microglía en la degeneración de la retina y su modulación mediante agentes antiapoptóticos e inflamatorios

Resumen

La Real Academia Española define el término “visión” como acción y efecto de ver. Esta “visión” confiere la capacidad de interpretar el mundo que nos rodea, nos permite adquirir conocimiento, comunicarnos con el resto de las personas e interaccionar con otros estímulos. Esta información llega a nuestros órganos visuales en forma de fotones de luz que correctamente interpretados conforman nuestra “visión” del entorno. La “visión” es, en definitiva, uno de los más importantes sentidos, cuyo elemento fundamental son los ojos. A través de dichos órganos, se produce el procesamiento de los fotones de luz, una señal física que posteriormente se convertirá en una señal química y, finalmente, en señales eléctricas que serán interpretadas por la corteza visual del cerebro. Nuestra “visión” del mundo es, de este modo, una compleja lectura de potenciales eléctricos. Si la estructura fundamental de la visión son los ojos, el elemento clave de dichos órganos es, sin lugar a dudas, la retina. La comprensión de la estructura y función de la retina de los vertebrados ha sido y sigue siendo el objetivo de muchos científicos en la actualidad. Ramón y Cajal, ya en el siglo XIX, fue el primero en presentar descripciones anatómicas completas de los tipos de células neuronales que constituyen la retina en varias especies de vertebrados (Ramón y Cajal 1893). Posteriormente, se desarrollaron numerosos estudios para la interpretación de la fotoquímica de los fotorreceptores, la adaptación a la oscuridad, la visión del color y la formación de la imagen. A mediados del siglo XX, gracias a la aparición de nuevas técnicas como la microscopía electrónica, los microelectrodos y la inmunotinción, se producen importantes avances que permiten una comprensión más profunda y detallada sobre la organización de la retina y el sistema visual. Actualmente, se está profundizando en el conocimiento del tejido retiniano gracias a nuevas y potentes herramientas de visualización. JUSTIFICACIÓN DE LA MEMORIA DE LA TESIS DOCTORAL Y OBJETIVOS La neuroinflamación es un mecanismo celular coordinado que se desarrolla en respuesta al daño tisular. Una regulación adecuada de dicho proceso tiene como finalidad la recuperación del daño, sin embargo, una neuroinflamación desregulada puede desencadenar una lesión secundaria. La neuroinflamación es un proceso estrechamente relacionado con la progresión de varias enfermedades neurodegenerativas retinianas como son la retinosis pigmentaria (RP), la degeneración macular asociada a la edad o el glaucoma. Las células microgliales están profundamente implicadas en el proceso neuroinflamatorio, no obstante, en la actualidad todavía se desconocen los mecanismos concretos que determinan los efectos neuroprotectores o citotóxicos de la microglía en el transcurso de una enfermedad neurodegenerativa. Por lo tanto, en el desarrollo de posibles terapias resulta capital tener en cuenta la función y actividad de las células microgliales, ya que este tipo de célula glial podría determinar el fracaso o el éxito de cada tratamiento. Basándose en las consideraciones mencionadas anteriormente, los objetivos de esta tesis doctoral son los siguientes: 1. Determinar si una infección fúngica sistémica provocada por Candida albicans, puede desencadenar una activación microglial en la retina del ratón C57BL/6J (Capítulo 1). 2. Evaluar si la utilización de un compuesto neuroprotector como el ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA) en un modelo animal de RP (rata P23H), es capaz de reducir la activación microglial, modificar su patrón de expresión y retrasar la pérdida de células fotorreceptoras (Capítulo 2). 3. Estudiar la progresión de la activación microglial a lo largo de la vida de un modelo animal de RP (rata P23H) y establecer si tras la muerte de las células fotorreceptoras de la retina, el estado inflamatorio persiste (Capítulo 3). 4. Determinar La estimulación crónica de la respuesta inflamatoria mediante lipopolisacárido agrava el proceso degenerativo de la retina de la rata P23H. (Capitulo 4). CONCLUSIONES 1.- La infección sistémica por Candida albicans es capaz de activar a la microglía retiniana, provocando un incremento en el número de células microgliales en la retina y en el cuerpo ciliar de los ratones infectados. Por ello, las infecciones sistémicas deben considerarse como un factor de riesgo para pacientes afectados por enfermedades neurodegenerativas de la retina. 2.- El TUDCA en las ratas P23H reduce el número y la activación de las células de la microglía. Este hecho confiere nuevos efectos anti-inflamatorios al TUDCA, que tendrían potenciales implicaciones terapéuticas en las enfermedades neurodegenerativas de la retina, incluyendo la retinosis pigmentaria. 3.- En un modelo de retinosis pigmentaria P23H, el estado inflamatorio de la retina se mantiene a lo largo de la vida de la rata, incluso después de la pérdida de gran parte de la población de fotorreceptores. Este estado inflamatorio afecta a la esclera, coroides y cuerpo ciliar. 4.- El exacerbamiento crónico de la respuesta inflamatoria inducido por lipopolisacárido provoca la aceleración de procesos neurodegenerativos en la retina de un modelo de retinosis pigmentaria.