Implicación de los agentes vasoactivos, endotelina-1 y angiotensina ii, y de la citoquina profibrótica tgf-ss en la génesis de la lesión vascular

Laburpena

El factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) es un mediador fibrotico sobreexpresado en lesiones ateroscleróticas humanas, infarto de miocardio y en modelos experimentales de hipertensión. Varios estudios sugieren un importante papel de la Endotelina-1 (ET-1), la Angiotensina II (Ang II) y el factor transformador del crecimiento (TGF- ) en enfermedades vasculares. El primer objetivo de esta tesis fue estudiar si la ET-1 regula CTGF. En CMLV obtenidas de aorta de rata la ET-1 aumentó de manera significativa la expresión de ARNm de CTGF, la actividad del promotor de CTGF y la producción de proteína a través del receptor ETA. El bloqueo de CTGF, con un oligonucleótido antisentido, disminuyó la producción de fibronectina y colágeno tipo I inducidos por ET-1. El segundo objetivo fue determinar si existe interacción entre ET-1, Ang II y TGF-ß en procesos de fibrosis vascular y sus mecanismos intracelulares. En CMLV la ET-1 a través del receptor y de la ruta de RhoA/quinasa de Rho induce la producción de CTGF. La regulación de CTGF por ET-1 es independiente de TGF-ß, ya que la ET-1 no indujo la expresión génica ni la producción de TGF-ß y además la producción de CTGF por ET-1 es indepediente de TGF- , mostrando diferencias con Ang II. En esta tesis encontramos una relación directa entre ET-1 y Ang II, ya que el antagonista del receptor ETA disminuyó la inducción de CTGF dependiente de Ang II, esto podría indicar que la ET-1 es mediadora de las acciones de Ang II. El TGF-ß regula procesos de fibrosis actuando a través de la ruta de las proteínas Smad. Nuestros resultados demuestran que la Ang II activa las proteínas Smad en células vasculares. Las proteínas Smad están implicadas en la sobreexpresión de CTGF y de proteínas de MEC inducidas por la AngII, independientemente del TGF-ß. Este nuevo hallazgo sugiere que la activación de Smad podría estar implicada en los efectos profibrogénicos de la AngII en enfermedades vasculares.