Niveles séricos elevados de los aminoácidos alifáticos de cadena ramificada inducen inflamación, estrés oxidativo y disfunción endotelial

Resumen

Los aminoácidos alifáticos de cadena ramificados (BCAA: leucina, isoleucina y valina) son aminoácidos esenciales que constituyen la base de las proteínas del músculo esquelético humano, modulan el metabolismo de la glucosa y contribuyen al mantenimiento de la correcta función del cerebro. Por ello, los BCAA se utilizan como suplementos en estados de malnutrición, pacientes críticos y oncológicos para evitar la caquexia muscular. Además, estos aminoácidos son comúnmente utilizados a dosis elevadas como suplementos nutricionales y efectos anabolizantes para mejorar el rendimiento físico y mental de los atletas. Sin embargo, existen pocos estudios para conocer los posibles efectos adversos de la suplementación excesiva o prolongada en el tiempo. Varios estudios han descrito la existencia de niveles séricos elevados de los BCAA en determinadas situaciones patológicas como la enfermedad de Jarabe de Arce (MSUD), la DMT2 y la obesidad. En el primer caso, los niveles elevados de los BCAA de forma crónica causan daños neurológicos severos. Mientras que en el caso de DMT2 y obesidad el aumento de los BCAA se asocia a la resistencia a la insulina, por mecanismos todavía poco estudiados. Además, se ha sugerido que incrementos discretos de los BCAA séricos podrían ser predictores de la futura aparición de diabetes y correlacionarse con las complicaciones cardiometabólicas y vasculares. Sin embargo, sus efectos directos sobre la pared vascular no han sido aún investigados. Por otro lado, la inflamación crónica de bajo grado y el estrés oxidativo son los principales mecanismos fisiopatológicos que participan en el desarrollo de las enfermedades como la DMT2, la obesidad y la aterosclerosis que conducen a la resistencia a la insulina, la disfunción endotelial y a las complicaciones micro- y macro-vasculares. Por todo ello, el principal objetivo del presente trabajo fue investigar si los BCAA podrían inducir, de forma directa, un aumento en la producción de las ROS y la inflamación, así como sus consecuencias funcionales. Con el fin de dar respuesta a este objetivo, se realizaron estudios a tres niveles: in vitro, empleando células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y células endoteliales (CE), ex vivo, en aortas de ratón incubadas con los BCAA e in vivo, en la población sana sometida a una suplementación con los BCAA durante 7 días. Los resultados obtenidos han mostrado que los BCAA, tanto en células en cultivo como en aorta de ratón ex vivo, inducen un aumento en la producción de O2•- mitocondrial y en la actividad NADPH oxidasa con la participación de NOX-1 y NOX-2. Además, el tratamiento de la aorta ex vivo con los BCAA aumentó la respuesta contráctil vascular, generó disfunción endotelial dependiente de ROS, indujo desacoplamiento de eNOS e incrementó la expresión de iNOS. Todos estos fenómenos contribuyen, en conjunto, a la disminución de la biodisponibilidad de NO en el lecho vascular. Por otro lado, los BCAA indujeron respuestas pro-inflamatorias, tales como la activación de la ruta NF-κB y la producción de mediadores pro-inflamatorios como citoquinas (IL-6 y TNF-α) y moléculas de adhesión (ICAM-1, E-selectina y CD40L). El estado pro-inflamatorio y pro-oxidante desencadenado en presencia de los BCAA confirió una mayor capacidad de adhesión endotelial y migración de diferentes células inflamatorias causando potencialmente disfunción endotelial y daño vascular. Adicionalmente, mediante abordajes farmacológicos se demostró que los BCAA ejercen sus efectos intracelulares principalmente a través de la activación del eje de señalización que implica PI3K/Akt, mTORC1 y AMPK. Finalmente, al evaluar el efecto de los suplementos de los BCAA en sujetos sanos, se observó un incremento de los niveles séricos de los BCAA a valores similares a los encontrados en pacientes diabéticos y obesos. Las concentraciones alcanzadas de los BCAA indujeron activación del estrés oxidativo y la inflamación por vía NF-κB. En conjunto, estos resultados muestran que los niveles séricos elevados de los BCAA pueden actuar modulando respuestas pro-inflamatorias y procesos redox mediante la activación de la vía mTOTC1. Estos datos sugieren además que el uso de suplementos con altas dosis de BCAA entre los deportistas podría no ser tan inocuas como se considera. Aún que se requiere ampliar el estudio a número mayor de sujetos y de confirmarse los resultados, creemos que los posibles efectos adversos de su administración crónica deberían incluirse en su ficha técnica.