Papel de la ampk vascular en la regulación de la función vasomotora en la obesidad. Efecto de la restricción calórica

Resumen

La proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK) tiene un papel fundamental en la regulación del metabolismo. Además, contribuye a la regulación del tono vascular al aumentar la liberación de óxido nítrico (NO), al reducir el estrés oxidativo y al proteger al endotelio frente a la excesiva acumulación de ácidos grasos procedentes de la dieta. Por ello, una reducción de su actividad puede contribuir al desarrollo de diversas patologías cardiometabólicas (resistencia a la insulina, disfunción endotelial e hipertensión). Estudios recientes demuestran que existe una inactivación de la AMPK vascular en obesidad, aunque se desconocen los mecanismos implicados. Por otra parte, una restricción calórica (RC) es capaz de revertir numerosas alteraciones cardiometabólicas asociadas a la obesidad, en parte, por un aumento de la actividad de la AMPK en numerosos tejidos. No se conocen, sin embargo, los efectos de una RC sobre la AMPK vascular. El objetivo de este trabajo ha sido analizar la AMPK vascular en un modelo de obesidad inducida por dieta (DIO) y en un modelo genético de obesidad, y determinar los mecanismos implicados en la activación de esta enzima tras una RC. En el modelo DIO se utilizaron ratas macho de la cepa Sprague Dawley alimentadas con una dieta estándar (12% de las Kcal procedentes de la grasa) o con una dieta rica en grasa (46% de las kcal procedentes de la grasa) durante 8 semanas. Los animales alimentados con la dieta rica en grasa se dividieron en dos grupos de acuerdo con el aumento de peso corporal: i) sensibles a la obesidad (SO) cuyo peso corporal fue significativamente mayor comparado con el grupo control y ii) resistentes a la obesidad (RO), cuyo peso corporal fue similar al del grupo control. Tanto los animales SO como RO mostraron una menor relajación dependiente de endotelio y una reducción en la biodisponibilidad de NO en la aorta. Además, se observó una menor actividad y expresión de la AMPK, de dos de las quinasas implicadas en su activación (LKB1 y CaMKKß) y de la vía de señalización a través de la cual la AMPK aumenta la liberación de NO (PI3K-Akt-eNOS), lo que se acompañó de un aumento del estrés oxidativo por una reducción de los niveles de la isoforma mitocondrial de la enzima antioxidante superóxido dismutasa (Mn-SOD). Para el modelo genético de obesidad se utilizaron ratas macho Zucker obesas (fa/fa) y sus controles Zucker no obesos (lean) alimentados con una dieta estándar de forma ad libitum (AL) o bajo una RC del 20% durante 2 semanas. Las ratas fa/fa AL mostraron una menor relajación dependiente de endotelio, valores de presión arterial más elevados, una menor actividad de la AMPK endotelial y, como consecuencia de ello, de la vía PI3K-Akt-eNOS. La RC fue capaz de normalizar todas estas alteraciones en los animales fa/fa debido, en parte, a una reducción de los niveles plasmáticos de triglicéridos. Los animales fa/fa AL no mostraron un aumento de los sistemas oxidantes (NADPH oxidasa y xantina oxidasa en comparación con los animales lean. Sin embargo, en la aorta de los animales fa/fa sometidos a RC, se observó un aumento de los niveles basales de H2O2 debido a una mayor actividad de la SOD, especialmente de la isoforma Mn-SOD. El H2O2 participó de forma más activa en la hiperpolarización de la célula muscular en los animales fa/fa RC en comparación con los fa/fa AL a través de la activación de canales de potasio sensibles a ATP (KATP) y dependientes de voltaje (Kv), dando lugar a una mejora de la relajación. En conclusión, estos resultados ponen de manifiesto que existe una alteración de la función vascular en obesidad debido a la inactivación de la cascada AMPK-PI3K-Akt-eNOS y que una RC corta y moderada revierte estas alteraciones vasculares a través de la activación de esta vía y mediante el aumento en la liberación de H2O2.