Estudio de la funcción de dlk1, ligando no canónico de notch1, en la activación del macrófago

Resumen

DLK1 es una proteína de membrana que pertenece a la familia de proteínas EGF-homeóticas, en la que se incluyen los receptores NOTCH y sus ligandos. Las proteínas de esta familia están implicadas en mecanismos de comunicación intercelular a través de sus secuencias EGF-like y participan en decisiones de diferenciación celular durante el desarrollo. En el sistema inmune, DLK1 y los receptores NOTCH se han implicado en la diferenciación linfoide y mieloide así como en la generación y mantenimiento de células madre hematopoyéticas embrionarias. Estudios previos, demostraron que los macrófagos activados con lipopolicasárido bacteriano (LPS) aumenta la expresión y activación de NOTCH1, lo que potencia la respuesta inflamatoria al incrementar la actividad de NF-κB, uno de los factores de transcripción esenciales en la regulación del sistema inmune. También se ha visto que DLK1 puede interaccionar con NOTCH1 in vitro e inhibir su actividad, al impedir la unión del receptor con sus ligandos canónicos. Dado que NOTCH1 tiene un papel importante en la activación del macrófago y que DLK1 podría bloquear su efecto, hemos investigado el papel de DLK1 en este proceso utilizando macrófagos peritoneales de ratones deficientes en este gen (Dlk1 KO), en comparación con macrófagos de ratones silvestres (Dlk1 WT). Los macrófagos detectan la llegada de patógenos a través de sus receptores Toll (TLR), que reconocen distintos componentes de los mismos, como LPS o dsRNA, entre otros. Esta activación induce un potente cambio fenotípico en el macrófago, que le permite llevar a cabo funciones fagocíticas y citotóxicas, además de liberar diversas citoquinas, quimiocinas y mediadores lipídicos que permiten desencadenar una reacción inflamatoria de defensa en los focos infecciosos. La señalización a través de algunos receptores Toll (TLR3 y TLR4) induce la expresión de interferón de tipo I (IFNα e IFNβ) entre otras citoquinas, que actúa de forma autocrina potenciando la activación del macrófago. Los interferones de tipo I se unen a un receptor común en el macrófago desencadenando la fosforilación de la vía Janus quinasa (JAK), y la consiguiente activación de proteínas STAT (STAT1, STAT2), lo que conduce a la transcripción de diversos genes dependientes de interferón.