Regulacion de la homeostasis glucémica y del metabolismo lipídico por el factor de transcripción ALX3

Resumen

Alx3 es un factor de transcripción de tipo homeodominio cuya expresión durante el desarrollo embrionario determina la correcta formación del tubo neural y la formación de las estructuras óseas craneofaciales. Además se conoce que en los islotes pancreáticos de animales adultos su expresión es importante para el mantenimiento de la supervivencia celular y la regulación de los genes de insulina y glucagón, de manera que su deficiencia genera un incremento de apoptosis en los islotes y alteraciones en la homeostasis glucémica. En la presente tesis hemos demostrado que estos defectos se asocian a un incremento de estrés oxidativo en los islotes como consecuencia de una aumento en la formación de especies reactivas de oxígeno. El estrés oxidativo se determinó en islotes cultivados ex vivo mediante técnicas de fluorescencia y de peroxidación de lípidos, así como mediante la determinación inmunohistoquímica de niveles de nitrotirosina. En relación con la implicación de Alx3 en la maquinaria de defensa antioxidativa, observamos que su expresión es necesaria para la síntesis de enzimas antioxidantes como la catalasa, la glutatión peroxidasa 1 y la manganeso superoxido dismutasa. La deficiencia de Alx3 incrementa la vulnerabilidad mitocondrial y está probablemente relacionada con el daño tisular observado en los islotes. Por otro lado, la administración de una dieta hipercalórica produjo un mayor aumento de estrés oxidativo en islotes de ratones deficientes en Alx3, que a su vez no mostraron la esperada hiperplasia en respuesta a la sobrecarga metabólica. Sorprendentemente, al contrario que en animales alimentados en dieta estándar, la ausencia de Alx3 disminuyó la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina generada por la dieta hipercalórica. También observamos una disminución en la ingesta de los animales carentes de Alx3, que se tradujo en una menor ganancia de peso durante el régimen de dieta hipercalórica. Por último, el examen del tejido adiposo reveló un mayor tamaño de los adipocitos en los ratones mutantes y un aumento en los genes que codifican enzimas lipogénicas. En su conjunto, estos resultados indican la participación de Alx3 en la regulación de la homeostasis metabólica a nivel de los islotes pancreáticos y del tejido adiposo.