Análisis de los factores predictores de la apendicitis aguda complicada

Resumen

1.- Introducción.- El tratamiento standard de la apendicitis aguda no complicada (AANC) es la apendicectomía mediante un abordaje bien laparoscópico bien abierto. El manejo conservador con antibioticoterapia ha presentado una tasa elevada de éxito durante el episodio agudo como al año de seguimiento, evitando la morbilidad a corto y largo plazo de la cirugía, con reducción de la estancia hospitalaria y los costes asociados. Sin embargo, no se ha podido demostrar la no-inferioridad de éste atendiendo a diversas razones, un elevado margen de no-inferioridad, una selección mejorable de los pacientes candidatos al estudio, posibles resistencias al antibiótico, etc., obstáculos que podrían ser evitables si se tuviese una identificación adecuada de los pacientes con una AANC así como de los aislamientos microbiológicos y sus resistencias para seleccionar el antibiótico. Objetivos: A) Principal: creación de una escala basada en parámetros clínicos, analíticos y radiológicos que pudiese diferenciar los subtipos de apendicitis aguda (AA). B) Secundarios: B.1. Determinación de los factores predictores de la apendicitis aguda complicada (AAC) y su punto de corte idóneo. B.2. Análisis de la escala diseñada por Atema aplicada en nuestra serie. B.3. Determinación de los aislamientos microbiológicos en la AA y subtipos. B.4. Determinación de la tasa de resistencias en la AA y subtipos. B.5. Análisis del protocolo de antibioticoterapia en nuestro hospital en relación con los aislamientos microbiológicos. 2.- Métodos.- Estudio analítico, prospectivo, durante un período de 5 años (Junio 2010 – Junio 2015). Criterios inclusión: A.- Objetivo principal y secundarios (excepto el análisis de la escala de Atema): sospecha clínica / clínico-radiológica de AA e intervenido quirúrgicamente. B.- Análisis de la escala de Atema: sospecha clínico-radiológica de AA e intervenido quirúrgicamente. Criterios de exclusión: edad inferior a los 7 años y/o peso inferior a 20 kilogramos, no intervención quirúrgica y de forma específica para el objetivo principal y secundarios (excepto el análisis de la escala de Atema), la patología inflamatoria de origen no apendicular, apéndice de características normales y, para el análisis de la escala de Atema, la intervención quirúrgica tras un estudio radiológico no concluyente. Definición del tipo de AA: se empleó como referencia el informe del cirujano y del patólogo. La AAC fue definida como aquella gangrenosa y/o perforada mientras que la AANC lo fue como flemonosa / supurada. En los casos de discrepancia entre el informe del cirujano y del patólogo, los hallazgos quirúrgicos fueron decisivos. Las variables cuantitativas fueron definidas por la mediana y percentiles (P25; P75) y las cualitativas por la frecuencia (%). El estudio analítico bivariante empleó el test de Mann-Whitney para las variables cuantitativas y chi cuadrado / prueba exacta de Fisher para las cualitativas. Se consideró una variable estadísticamente significativa con una p <0.05. La capacidad discriminativa de una variable fue valorada mediante el ABC ROC. Las variables cuantitativas significativas se categorizaron según distintos puntos de corte caracterizados por la sensibilidad, especificidad, FP, FN, VPP, VPN, LRP, LRN, OR y ABC ROC. El análisis multivariante se basó en una regresión logística binaria, incluyendo aquellas variables cualitativas que fueron significativas en el análisis bivariante y las cuantitativas significativas categorizadas con la mejor capacidad discriminativa. El modelo fue transformado en una escala clínicamente aplicable, para lo cual se otorgó a cada variable una puntuación obtenida del coeficiente OR redondeado a la unidad más próxima. Se calculó para cada paciente la puntuación total según la escala creada, realizándose posteriormente un estudio de los distintos puntos de corte, los cuales se caracterizaron por la sensibilidad, especificidad, FP, FN, VPP, VPN, LRP y LRN. El punto de corte idóneo se eligió atendiendo al objetivo de minimizar la tasa de FN, estableciéndose ésta en un máximo del 5%. La comprobación de la validación de la escala fue realizada en una población independiente, estudiada de forma prospectiva durante un período de 12 meses (Julio 2015 - Junio 2016), empleando el ABC ROC. 3.- Resultados.- Se incluyeron 769 pacientes de las que 695 fueron AA (312 complicada [44.9%] y 383 no [55.1%]). Las principales variables analizadas fueron: a) Sexo: AAC (varones 194 [62.2%] y mujeres 118 [37.8%]) y AANC (varones 225 [58.7%] y mujeres 158 [41.3%]), p= 0.358. b) Edad: AAC 39 años (20; 57) y AANC 25 años (14; 41), p <0.001, ABC ROC 0.643 (0.602-0.685). c) Tiempo de evolución de los síntomas: AAC 42 horas (29; 62) y AANC 28 (20; 40), p <0.001, ABC ROC 0.692 (0.653-0.732). d) Constantes al ingreso: temperatura (AAC 37.2 ºC [36.6; 38] y AANC 36.7 ºC [36.2; 37.2], p <0.001, ABC ROC 0.651 [0.610-0.693]) y FC (AAC 85 latidos/minuto [78; 95] y AANC 80 latidos/minuto [75; 85], p <0.001, ABC ROC 0.625 [0.583-0.668]). e) Analítica: hemoglobina (AAC 14.4 gr/dl [13.3; 15.4] y AANC 14 gr/dl [13.1; 15], p= 0.034), leucocitos (AAC 15400/mm3 [12700; 18600] y AANC 14700/mm3 [12400; 17500], p= 0.006, ABC ROC 0.561 [0.518-0.604]), neutrófilos (AAC 82.2% [77.2; 86.8] y AANC 80.5% [74.4; 85.7], p= 0.001, ABC ROC 0.573 [0.531-0.616]), eosinófilos (AAC 0.2% [0; 0.5] y AANC 0.4% [0.1; 1], p <0.001, ABC ROC 0.643 [0.602-0.684]), linfocitos (AAC 9.5% [6.2; 13.3] y AANC 11.2% [7.7; 15.8], p <0.001, ABC ROC 0.593 [0.551-0.635]), plaquetas (AAC 227000/mm3 [192000; 268000] y AANC 230000/mm3 [191000; 268000], p= 0.970), cociente neutrófilos / linfocitos (AAC 8.7 [5.7; 13.8] y AANC 7.4 [4.7; 11.2], p <0.001, ABC ROC 0.590 [0.548-0.633]), cociente neutrófilos / eosinófilos (AAC 239.3 [109.4; 74] y AANC 169.1 [73.6; 412.5], p= 0.003), cociente leucocitos / neutrófilos (AAC 190.5 [161.7; 225.1] y AANC 184.2 [158.6; 215.2], p= 0.044), cociente leucocitos / linfocitos (AAC 1561.3 [1012; 2702.6] y AANC 1343.4 [765.6; 2175], p <0.001, ABC ROC 0.591 [0.549-0.633]), índice de Quick (AAC 90 [80; 99] y AANC 94 [86; 100], p <0.001, ABC ROC 0.584 [0.541-0.627]), urea (AAC 28 mg/dl [23; 35] y AANC 28 mg/dl [24; 33], p= 0.628), creatinina (AAC 0.9 mg/dl [0.8; 1.1] y AANC 0.9 mg/dl [0.7; 1], p <0.001), sodio (AAC 137 mmol/l [135; 139] y AANC (138 mmol/l [137; 139], p <0.001, ABC ROC 0.629 [0.587-0.671]), potasio (AAC 3.9 mmol/l [3.6; 4.2] y AANC 3.9 mmol/l [3.7; 4.2], p= 0.118), bilirrubina (AAC 0.93 mg/dl [0.6; 1.3] y AANC 0.7 mg/dl [0.49; 1.10), p= 0.003, ABC ROC 0.610 [0.541-0.680]), PCR (AAC 5.88 mg/dl [2.16; 13.86] y AANC 1.25 mg/dl [0.37; 3.27], p <0.001, ABC ROC 0.766 [0.730-0.801]). f) Criterios SRIS / sepsis grave: SIRS (AAC 153 [49%] y AANC 71 [18.5%], p <0.001, ABC ROC 0.653 [0.611-0.694]) y sepsis grave (AAC 13 [4.2%] y AANC 5 [1.3%], p= 0.018). g) Radiológicas: líquido libre (AAC 141 [45.2%] y AANC 102 [26.6%], p <0.001, ABC ROC 0.593 [0.550-0.635]), apendicolito (AAC 61 [19.6%] y AANC 33 [8.6%], p <0.001, ABC ROC 0.555 [0.511-0.598]) y aire libre (AAC 26 [8.3%] y AANC 2 [0.5%], p <0.001, ABC ROC 0.539 [0.496-0.582]). Los puntos de corte con la mejor capacidad discriminativa fueron: edad ≥35 años (ABC ROC 0.634 [0.592-0.675]), tiempo de evolución de los síntomas ≥36 horas (ABC ROC 0.641 [0.600-0.683]), temperatura ≥37.5ºC (ABC ROC 0.615 [0.572-0.657]), FC ≥90 latidos / minuto (ABC ROC 0.616 [0.574-0.659]), leucocitos ≥15000/mm3 (ABC ROC 0.549 [0.506-0.592]), neutrófilos ≥80% (ABC ROC 0.552 [0.510-0.595]), linfocitos <14% (ABC ROC 0.558 [0.515-0.600]), neutrófilos / linfocitos ≥5.4 (ABC ROC 0.557 [0.514-0.599]), leucocitos / linfocitos ≥1800 (ABC ROC 0.562 [0.519-0.605]), eosinófilos <0.6% (ABC ROC 0.600 [0.558-0.642]), neutrófilos / eosinófilos ≥90 (ABC ROC 0.563 [0.516-0.611]), bilirrubina ≥1 mg/dl (ABC ROC 0.588 [0.517-0.659]), sodio <135 mmol/l (ABC ROC 0.571 [0.528-0.615]), PCR ≥5 mg/dl (ABC ROC 0.694 [0.654-0.734]), índice de Quick <85% (ABC ROC 0.570 [0.527-0.613]). El modelo predictor idóneo se constituyó por 7 variables: edad ≥35 años (OR 2.795 [1.927-4.053], 3 puntos), tiempo de evolución de los síntomas ≥36 horas (OR 2.280 [1.564; 3.325], 2 puntos), temperatura ≥37.5ºC (OR 1.807 [1.211-2.695], 2 puntos), FC ≥90 latidos / minuto (OR 2.297 [1.491-3.537], 2 puntos), leucocitos ≥15000/mm3 (OR 2.084 [1.420-3.058], 2 puntos), eosinófilos <0.6% (OR 1.982 [1.322-2.973], 2 puntos) y PCR ≥5 mg/dl (OR 3.357 [2.250-5.009], 3 puntos). Su capacidad discriminativa fue buena (ABC ROC 0.819 [0.788-0.849]). El punto de corte idóneo fue 4 (sensibilidad 96.5, especificidad 32.4, FP 67.6, FN 3.5, VPP 53.8, VPN 91.9). El modelo fue validado en una cohorte prospectiva de 85 pacientes (AAC 40 [47.1%] y AANC 45 [52.9%]), con una buena capacidad discriminativa (ABC 0.912 [0.848-0.975], p<0.001). La correlación entre el tipo de AA y el punto de corte de 4 de la escala mostró que el 96.9% de las AA con una puntuación <4 eran no complicadas y que un 73.6% de las AA con una puntuación ≥4 eran complicadas. Para el análisis del modelo predictor de Atema, se incluyeron 470 pacientes con la sospecha clínico-radiológica de AA, tras haber excluido 258 pacientes por no realizarse ningún estudio radiológico previo, 39 al ser éste no concluyente y 2 por no ser intervenidos al presentar un plastrón inflamatorio. A 310 se les realizó una ecografía (294 AA y 16 no AA) y a 233 un TC abdominopélvico (228 AA y 5 no AA). La capacidad discriminativa del modelo ecográfico en nuestra serie fue de 0.768 (0.712-0.820) cuyo punto de corte idóneo de 7 se caracterizó por una sensibilidad 60%, especificidad 80%, FP 20%, FN 40%, VPP 66%, VPN 75%, LRP 2.96 y LRN 0.50. La capacidad discriminativa del modelo tomográfico fue de 0.806 (0.748-0.863), cuyo punto de corte idóneo de 7 se caracterizó por una sensibilidad 52%, especificidad 84%, FP 16%, FN 48%, VPP 85%, VPN 52%, LRP 3.29 y LRN 0.57. Para el estudio microbiológico, se incluyeron 695 AA, de las cuales presentaron líquido libre 396 (57%), tomándose cultivo en 264 (67%), el cual fue positivo en 119 (45.1%) y negativo en 145 (54.9%). La tasa de positividad fue del 59% en la AAC frente al 24.3% en la AANC (p <0.001). El total de aislamientos microbiológicos fue de 155 aerobios (67.7%) y 74 anaerobios (32.3%). Los microorganismos aislados más frecuentes fueron Escherichia coli, Streptococcus spp. (principalmente Streptococcus constellatus) y Prevotella spp. (principalmente Prevotella loescheii). El estudio comparativo de la microbiología en función del tipo de AA mostró una tasa superior, estadísticamente significativa, tanto de cocos grampositivos (51.6% en AAC - 23.1% en AANC, p= 0.010) como de anaerobios (67.7% en AAC - 42.3% en AANC, p= 0.018). Sin embargo, no hubo diferencias a nivel de bacilos gramnegativos (87.1% en AAC - 76.9% en AANC, p=0.201) ni cuando la comparación se hizo con microorganismos concretos, aunque sí observamos una tendencia diferente con el aislamiento exclusivo de Pseudomonas aeruginosa en la AAC (13, 14%). Las principales diferencias radican en la mayor frecuencia a nivel de la AAC de Streptococcus spp. (42% - 11.5%), Bacteroides fragilis (13% - 3.8%) / no fragilis (14% - 7.7%), Prevotella spp. (37.6% - 15.4%) y Pseudomonas aeruginosa (14% - 0%). El análisis realizado de forma global por paciente mostró una tasa de resistencia a la amoxicilina-clavulánico del 14% (17.2% AAC y 3.8% AANC), a aminoglucósidos del 8.4% (9.7% AAC y 3.8% AANC), al ciprofloxacino del 5.9% (6.5% AAC y 3.8% AANC) y ertapenem del 10.9% (14% AAC y 0% AANC). Conclusiones.- 1.- Se diseñó una escala predictora de AAC basada en la combinación y ponderación de: edad ≥35 años (3 puntos), evolución ≥36 horas (2 puntos), temperatura ≥37.5ºC (2 puntos), FC ≥90 latidos / minuto (2 puntos), leucocitos ≥15.000/mm3 (2 puntos), eosinófilos <0.6% (2 puntos) y PCR ≥5 mg/dl (3 puntos), cuyo punto de corte idóneo fue 4. 2.- Los factores predictores de la AAC con la mejor capacidad discriminativa y su punto de corte óptimo fueron: PCR ≥5 mg/dl, criterios del SRIS, tiempo de evolución de los síntomas ≥36 horas, edad ≥35 años, criterios del SRIS modificado, FC ≥90 latidos/minuto. 3.- La capacidad discriminativa del modelo de Atema fue ligeramente inferior al nuestro, siendo su punto de corte de 7 inadecuado por la alta tasa de falsos negativos. 4.- La tasa de positividad de los cultivos microbiológicos fue superior en la AAC y sus resultados cualitativamente diferentes con respecto a la AANC, con un mayor predominio de cocos grampositivos y anaerobios. 5.- La tasa de resistencia por paciente a los antibióticos básicos del protocolo de antibioticoterapia empírica local fue similar en la apendicitis aguda no complicada mientras que en la AAC fue, de menor a mayor, ciprofloxacino, gentamicina / tobramicina, ertapenem y amoxicilina-clavulánico. 6.- El protocolo local de antibioticoterapia empírica fue modificado, siendo los antibióticos recomendados en base a los cultivos: AANC: amoxicilina-clavulánico (no en alérgicos a betalactámicos), ciprofloxacino / gentamicina / tobramicina + metronidazol. AAC: ciprofloxacino / aminoglucósidos + metronidazol. Si la gravedad del paciente así lo requiriese: piperacilina-tazobactam / imipenem / meropenem.