Tratamiento multimodal de la carcinomatosis peritoneal mediante cirugía radical y quimiohipertermia intraperitoneal perioperatoria. Análisis farmacocinético y farmacodinámico del oxaliplatino tras su administración intraperitoneal con hipertermia

Resum

El término carcinomatosis peritoneal (CP) incluye toda diseminación tumoral que afecta, de forma localizada o masiva, la serosa peritoneal y las estructuras anatómicas vecinas. Mayoritariamente se origina en tumores gastrointestinales y ginecológicos. El peritoneo también puede ser el origen de tumores, como el mesotelioma peritoneal y el carcinoma seroso de la superficie peritoneal. Tradicionalmente, la CP es considerada como un estadio IV tumoral no diferenciable de otras localizaciones metastásicas. La CP suele manifestarse de forma muy diversa, desde escasos implantes milimétricos adyacentes al tumor primario, hasta la ocupación de todo el abdomen y la pelvis por masas tumorales voluminosas. El tamaño y la extensión de la enfermedad peritoneal no influyen en la definición del término CP. La mayoría de los pacientes con CP evolucionan hacia la obstrucción intestinal, la formación de ascitis, la caquexia tumoral o la combinación de todas ellas. El término CP se asocia con tumores muy avanzados y/o estadios tumorales terminales sin posibilidades terapéuticas curativas. El tratamiento habitual de la CP es de índole paliativo mediante el uso de quimioterapia sistémica asociada o no a la cirugía. Estos tratamientos consiguen períodos de supervivencia limitados que varían según el origen del tumor, la histología y la extensión de la CP. Un estudio prospectivo y multicéntrico que incluyó a pacientes con CP de origen gástrico, colorrectal y pancreático demostró la relación de la supervivencia mediana con el origen del tumor y el volumen de la enfermedad peritoneal, siendo la supervivencia de tan sólo 3,1, 5,2 y 2,1 meses, respectivamente. En otros trabajos publicados antes del año 2002, y que incluyeron series extensas de pacientes con CP de origen colorrectal, las supervivencias medias referidas fueron de 5 a 9 meses. Protocolos más actuales de quimioterapia sistémica que contemplan nuevos fármacos como el oxaliplatino o el irinotecán, solos o en asociación con otros tratamientos biológicos, consiguen prolongar la supervivencia de estos pacientes a 21,5-24 meses. Sabemos que la evolución natural y la respuesta a los quimioterápicos sistémicos en la enfermedad peritoneal son significativamente peores que en otras localizaciones metastásicas, como la hepática o la pulmonar. Hasta la fecha, no se ha publicado ningún estudio que haya valorado la respuesta de los pacientes con enfermedad metastásica exclusiva peritoneal a estas nuevas líneas de quimioterápicos. Es excepcional que un paciente diagnosticado de CP y sometido a cualquier tipo de tratamiento paliativo permanezca vivo a los 5 años del tratamiento. En los últimos años, se ha incrementado el interés por la diseminación peritoneal de los tumores, debido a los mejores resultados clínicos conseguidos con los tratamientos multimodales y a los recientes conocimientos sobre el desarrollo y el crecimiento tumoral peritoneal, que han permitido considerar la CP como una enfermedad locorregional que puede beneficiarse de un tratamiento de intensificación terapéutica regional, tal y como actualmente se realiza con éxito en el tratamiento de la enfermedad metastásica hepática. A finales de la década de 1980, Sugarbaker estableció las bases de un tratamiento multidisciplinar en la CP que asocia la cirugía radical y la administración inmediata de quimioterápicos intraperitoneales, con o sin hipertermia, orientados a erradicar el tumor microscópico residual a la cirugía. El pronóstico de los pacientes con CP sometidos a tratamiento multidisciplinar está relacionado directamente con la extensión de la CP y la realización de una cirugía radical. El objetivo de la cirugía radical es extirpar todo el tumor abdominal sin dejar ningún residuo tumoral macroscópico visible. Este tipo de cirugía suele denominarse citorreducción «completa. La extensión y distribución de la enfermedad tumoral peritoneal debe ser establecida por completo antes iniciar el proceso de la cirugía radical. La quimioterapia administrada de forma regional pretende alcanzar altas concentraciones de un agente citotóxico en un punto determinado del organismo. Administrada por vía intraperitoneal, permite realizar un tratamiento muy intensivo de los tumores localizados en la cavidad abdominal en relación a la dosis de fármacos utilizada. El objetivo primario de la quimioterapia intraperitoneal es conseguir la máxima interacción droga/tumor minimizando los efectos secundarios. Las concentraciones tisulares logradas con los quimioterápicos intraperitoneales son del orden de 20 a 400 veces superiores a las conseguidas mediante la administración endovenosa, y los gradientes peritoneo/plasmáticos, de 20:1 a 1.400:165. El máximo beneficio citotóxico se consigue cuando se utiliza inmediatamente después de la cirugía, antes del «atrapamiento» celular tumoral por la fibrina y de la compartimentación de la cavidad abdominal por las adherencias quirúrgicas. La asociación del calor a la quimioterapia intraperitoneal potencia el efecto terapéutico regional de algunos quimioterápicos y provoca un «shock tóxico» directo sobre las células tumorales. El fármaco ideal para HIPEC debe 1) penetrar en el tumor, 2) tener una baja difusión hacia el espacio subperitoneal del endotelio capilar para evitar una excesiva exposición sistémica al fármaco, y 3) poseer una actividad citotóxica dependiente de la temperatura. Así, se prefieren fármacos que se eliminen del cuerpo rápidamente y, por tanto, los compuestos hidrofílicos de elevado peso molecular con limitada permeabilidad a través de la membrana peritoneal son preferibles a compuestos lipofílicos de bajo peso molecular y elevada permeabilidad. En este sentido, la actividad citotóxica de cisplatino, mitomicina C, carboplatino, paclitaxel, irinotecan y oxaliplatino se ve reforzada con la hipertermia y justifica su evaluación como agentes en HIPEC. Aunque no se han realizado estudios comparativos entre estos fármacos, los resultados obtenidos con oxaliplatino han demostrado un aumento de la supervivencia global y la calidad de vida de los pacientes en un análisis retrospectivo recientemente publicado. En este estudio, se ha evidenciado que la citorreducción quirúrgica seguida de HIPEC con oxaliplatino prolonga la supervivencia media de 23,9 a 62,7 meses y aumenta la tasa de supervivencia a 5 años de 13% a 51% con respecto a la cirugía paliativa estándar y quimioterapia (Elias, 2009). El oxaliplatino, fármaco activo frente una gran variedad de tipos de tumores sólidos y comercializado en EE.UU y Europa para el tratamiento del cáncer colorrectal, es un agente atractivo para el uso en HIPEC ya que su citotoxicidad se ve aumentada significativamente por hipertermia (Atallah, 2004) y su penetración intratumoral es óptima (Elias, 2002). Sin embargo, después de su administración intravenosa aumenta el riesgo de toxicidad hematológica y neuropatía sensorial periférica de forma dosis-dependiente. Por tanto, es importante lograr la máxima exposición de oxaliplatino en la cavidad peritoneal con un acceso mínimo a la circulación sistémica con el fin de encontrar el equilibrio adecuado entre la actividad citotóxica y el riesgo de toxicidad. En este sentido, diversos estudios Fase I evidencian que la dosis máxima tolerada de oxaliplatino intraperitoneal en condiciones hipertérmicas (HIO) es de 200 a 460 mg/m2 administrados durante 0,5 a 2 h (Elias, 2006; Stewart, 2008). En estos estudios, el oxaliplatino mostró un comportamiento farmacocinético lineal tiempo independiente, tanto en plasma como en peritoneo. El oxaliplatino peritoneal experimentó una disminución exponencial de las concentraciones con una vida media de 30 a 40 minutos (Elias, 2002; Ferron, 2008; Mahteme, 2008). El oxaliplatino en plasma experimentó un aumento de las concentraciones hasta alcanzar la concentración máxima (Cmax) poco después del final de la infusión intraperitoneal. El valor medio de la constante aparente de absorción (ka) del oxaliplatino de peritoneo al plasma es de 1,4h-1 (Elias D, 2002; Ferron G, 2008; Mahteme H, 2008). Después del tratamiento con HIO, las concentraciones plasmáticas de oxaliplatino descienden de manera bi-exponencial, similar a lo que sucede tras tras una administración intravenosa. A una dosis de 460 mg/m2 de oxaliplatino se obtiene un Cmax 25 veces más alto en peritoneo (330 ug/ml) que en plasma (13,2 mg/ml) (Elias D, 2003 y 2006), que se traduce en una mayor exposición del tumor al oxaliplatino y potencialmente un tratamiento más eficaz para CP que la administración intravenosa. Sin embargo, los parámetros farmacocinéticos obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas alcanzadas tras HIO varían considerablemente de un estudio a los demás reflejando diferencias en relación a (1) el analíto (ultrafiltrado frente al total de platino), (2) método de análisis para la detección de platino en plasma (espectroscopía de absorción atómica, cromatografía liquida, o de espectrometría de emisión atómica acoplada a plasma), y (3) la solución de soporte utilizado (soluciones isotónicas, hipotónicas o hipertónicas) (Mohamed, 2003). En este contexto, no es sorprendente que las estimaciones en la semivida plasmática de oxaliplatino oscilaran entre 12,9 horas (Ferron, 2008) a 37,5 horas (Mahteme H, 2008) y 40 horas (Valenzuela B, 2011), mientras que el volumen de distribución se estimó entre 15 L (Ferron, 2008) y 19 L (Valenzuela B, 2011). En estos estudios, también se describen la neutropenia y trombocitopenia como las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el oxaliplatino (Elias, 2006; Stewart , 2008; Ferron, 2008). Stewart et al. (Stewart, 2008) informó que el grado de toxicidad hematológica está relacionada con la tasa de absorción sistémica de oxaliplatino a las dosis de 250 mg/m2 administrados durante 2 h. Valenzuela et al (Valenzuela B, 2011) concluyen que una exposición de oxaliplatino intraperitoneal de 65 mg•L/h está asociada con una incidencia de neutropenia grado 4 de un 20%, mientras que una concentración de 120 mg•L/h puede llegar a provocar hasta un 33% de incidencia de neutropenia grado 4. Sin embargo, hasta la fecha, no hay análisis cuantitativos que permitan explorar el efecto de la farmacocinética de oxaliplatino en el tiempo hasta la progresión y la supervivencia de los pacientes oncológicos con CP. Por otra parte, no sólo la neutropenia sino también la trombocitopenia es una toxicidad limitante de dosis relacionada con oxaliplatino y hasta la fecha esta relación no ha sido caracterizada de forma cuantitativa. El cáncer colorectal representa la segunda neoplasia del varón y la tercera en la mujer. En el momento del diagnóstico aproximadamente un 10% de los pacientes cursan con enfermedad metastásica y el 50% de lo afectados desarrollará enfermedad a distancia durante su evolución. Aproximadamente el 25% de los pacientes presentarán una carcinomatosis peritoneal, estando el curso natural de la enfermedad asociado a una esperanza de vida muy limitada, así como a una rápida y progresiva pérdida en la calidad de vida. El tratamiento estándar de esta situación considerada un signo de diseminación del cáncer colorectal (estadio IV), ha sido la realización de abordajes quirúrgicos para paliar los síntomas (esencialmente de obstrucción intestinal) y la administración de quimioterapia sistémica. Clásicamente, este planteamiento se ha asociado a medianas de supervivencia de 6 a 9 meses. Debe reconocerse una progresiva mejoría de la supervivencia de este grupo de pacientes conforme los fármacos y esquemas terapéuticos han ido evolucionando hasta llegar a la situación actual que ofrece una supervivencia mediana de 24 meses con la asociación de las terapias biológicas. A pesar de ello, la supervivencia a largo plazo sigue siendo muy limitada. El presente estudio se basó en los protocolos descritos por Sugarbaker con el uso de mitomicina C en la perfusión y 5-fluoruracilo intraperitoneal (5-FU) durante los 5 días del postoperatorio inmediato (EPIC); pero a partir de los resultados publicados por Elias con oxaliplatino intraperitoneal (460 mg/m2) y 5-FU (400 mg/m2) con leucovorin (20 mg/m2) endovenoso (5) reportando una supervivenciaa los 5 años del 48.5%, se optó por su modificación. Se inició un estudio fase I de escalada de dosis según el método de Fibonacci en grupos de tres pacientes, a partir de 90 mg/m2 de oxaliplatino e incrementando a razón de 60 mg/m2 hasta alcanzar la dosis limitante de toxicidad en 360 mg/m2. A partir de esa dosis la serie se expansionó con 24 pacientes y se mostró adecuada por su seguridad. Se continuó la administración de quimioterapia en el postoperatorio precoz (EPIC) con 5-FU intraperitoneal (650mg/m2) durante los 5 días del postoperatorio, tal y como describió Sugarbaker. Se incluyeron 20 pacientes afectos de CP de origen colorectal de los 75 procedimientos que conformaban la serie, con un índice de carcinomatosis medio de 11. Doce de los pacientes se encontraban en una situación metacrónica, por tanto, habían sido intervenidos previamente, y 5 de ellos presentaban metástasis hepáticas sincrónicas. Salvo un paciente, los restantes habían recibido quimioterapia sistémica. Se consiguió una citorreducción completa en el 75% de los casos (sin implantes residuales tras la cirugía) y todos los pacientes completaron el tratamiento multimodal intraoperatorio. La temperatura media de la cavidad abdominal fue de 42ºC (rango: 39-43ºC) y no se observó ningún caso de intolerancia a la hipertermia. Tras el procedimiento, el 80% de los pacientes recibieron EPIC durante los siguientes 5 días. En 4 casos hubo que suspender dicho tratamiento por sepsis (n=1), fístula biliar (n=1) y por dolor severo (n=2). Un 40% de los pacientes presentaron toxicidad grado II-IV requiriendo dos de ellos reintervención en el postoperatorio temprano.Sólo hubo un caso de mortalidad por aplasia medular grado 4. La estancia media hospitalaria fue de 17.8 días (rango: 10-48 dias). Durante el seguimiento se observó progresión de la enfermedad en 10 casos, a nivel pulmonar [n=2], hepático [n=3] y peritoneal [n=5]. Se realizó cirugía de rescate en cinco de ellos, destacando la práctica de re-HIPEC en dos casos. Uno de los pacientes se encontraba libre de enfermedad a los 19 meses y el otro falleció por progresión a los 18 meses. La supervivencia actuarial y el periodo libre de enfermedad de la serie de pacientes fueron del 36% y del 30% a los 5 años, respectivamente, con un seguimiento mediano de 18 meses. Se analizó a los pacientes con relación a un índice de carcinomatosis por encima o debajo de 13 y de acuerdo con la consecución o no de una citorreducción completa, y se obtuvieron diferencias significativas en la supervivencia global, aunque no en el periodo libre de enfermedad, probablemente por la limitación de la muestra. En el presente estudio se caracteriza la farmacocinética del oxaliplatino en el peritoneo y en plasma cuando es administrado con una solución de icodextrina al 4% y se establece su relación con el curso temporal del recuento absoluto de neutrófilos (ANC) en pacientes con CP tratados con cirugía de citorreducción máxima y HIPEC. Los pacientes incluidos en el estudio presentaban diversos orígenes de tumor primario: ovario [10 casos], colorectal [9], apendicular [5], gástrico [3], endometrio [2] y papilar [1]. Todos ellos recibieron 360 mg/m2 de oxaliplatino durante la perfusión. El tiempo de perfusión medio fue de 40 minutos (rango 30-60 minutos). Durante los cinco días siguientes a la cirugía se administró 15 mg/kg de 5-fluorouracilo durante 23 horas a través de un catéter peritoneal para potenciar el efecto citotóxico. Tras la administración del fármaco se extrajeron muestras de sangre y de líquido peritoneal cada 10 minutos hasta concluir la perfusión. Posteriormente, en plasma, se tomaron muestras durante un periodo máximo de muestreo de 28 horas hasta un total de 12 muestras. El platino total se analizó usando un ensayo validado basado en espectrometría de emisión atómica. También se tomaronmuestras de sangre para realizar un hemograma hasta la completa recuperación de la toxicidad hematológica. Para el estudio farmacocinético el número total de muestras disponibles fue de 140 concentraciones de oxaliplatino peritoneal, y 338 concentraciones plasmáticas. La caracterización de las concentraciones plasmáticas de oxaliplatino se realizó con un modelo farmacocinético bicompartimental tras una absorción peritoneo/plasmática de primer orden. Para describir la cuenta absoluta de neutrófilos en plasma se usó un modelo compartimental de progenitores celulares sensible al oxaliplatino. La reducción del ratio de proliferación de las células progenitoras fue modelada siguiendo una función linear de las concentraciones plasmáticas del oxaliplatino. Para el desarrollo del modelo farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) y para llevar a cabo las simulaciones basadas en el mismo, se utilizó la modelación no linear mixta con el método condicional de primer orden. Como modelo dinámico se utilizó el modelo de granulopoiesis descrito por Friberg y col. a partir de 678 ANC. Este modelo ha sido ampliamente utilizado para describir la mielosupresión producida por una gran variedad de agentes antineoplásicos y se consideró como punto de partida en esta Memoria de Tesis Doctoral. A su vez se estudió la relación entre las concentraciones de oxaliplatino en peritoneo, la duración de la perfusión y la incidencia de neutropenia severa, para establecer la exposición máxima tolerable. Los valores de absorción y semivida del oxaliplatino se estimaron en 2,2 y 40 h con una variabilidad interindividual moderada. Estos valores fueron considerablemente superiores a los descritos en otros trabajos, y probablemente se debe al uso de distinta solución de transporte. En los estudios farmacocinéticos previos se había usado suero con dextrosa al 5%, y en cambio este estudio es el primero que realiza el análisis farmacocinético del oxaliplatino en HIPEC usando como solución la icodextrina al 4%. Esta es una solución isotónica de alto peso molecular y que teóricamente ayudaría a reducir la difusión del fármaco a través de la barrera peritoneo/plasmática. A pesar de ello, el ratio estimado del área bajo la curva en peritoneo y plasma fue de 13,19, estando en consonancia con los reportados en los estudios realizados con dextrosa al 5%. Por tanto, la diferencia en el tiempo de vida media de absorción peritoneo/plasmatico del oxaliplatino debe atribuirse a otros factores como: diferencias en el procedimiento quirúrgico, máquinas de perfusión, biodisponibilidad del oxaliplatino absoluto y del analito y finalmente en los métodos de análisis. El aclaramiento plasmático de oxaliplatino resultó ser 1,61L/h con una variabilidad interpaciente del 85%. El volumen de distribución en compartimento central fue de 19,2 L, con una variabilidad inter-paciente del 85,6 %. El volumen de distribución en estado estacionario del oxaliplatino fue de 92 L, es decir la suma del volumen central y periférico (19,2 + 72.8 = 92 L). Seobservó que el oxaliplatino redujo la ratio de proliferación de las células progenitoras un 18.2% por mg/L. El modelo farmacodinámico que mejor describió la relación entre las concentraciones de oxaliplatino sobre la proliferación de los precursores de ANC fue el modelo lineal, ya que mejoró de forma estadísticamente significativa la bondad del ajustado de otros modelos (potencial, Emax o Emax sigmoide) que no convergieron de forma satisfactoria, probablemente porque no se alcanzó el efecto máximo dentro del rango de concentraciones plasmáticas evaluado. Por otro lado, se incluyó un efecto feedback sobre el tiempo medio de tránsito de las células precursoras a neutrófilos, que mejoró de forma estadísticamente significativa la descripción de los datos experimentales. Fisiológicamente, este mecanismo concuerda con la reducción del tiempo de colonias de granulocitos. Dentro del ámbito de valores evaluado, ninguna de las covariables (edad, sexo, peso, creatinina plasmática, albúmina plasmática, ALT, AST séricas, bilirrubina total, hemoglobina y hematocrito) estuvo asociada con los parámetros del modelo. Por tanto, ajustes de dosis en base a ellas no influyeron en la gravedad o duración de la mielosupresión asociada a oxaliplatino en la población a estudio. El modelo desarrollado fue internamente validado mediante el test predictivo visual y el bootstrap no paramétrico y evidenciaron que era apropiado para describir la farmacocinética del oxaliplatino, así como la evolución temporal del ANC y puede utilizarse para realizar simulaciones que permitan comprender mejor el efecto de la intensidad de dosis, el régimen de dosificación, o la duración de la perfusión intraperitoneal en la incidencia de neutropenia severa. Las simulaciones determinísticas claramente evidenciaron la reversibilidad de la neutropenia, su corta duración y su efecto no acumulativo. Como consecuencia del modelo lineal del efecto del oxaliplatino, se observó que la concentración inicial y la duración de la perfusión fueron los principales determinantes de la severidad y duración de la neutropenia. Se observó que un aumento proporcional de la exposición del oxaliplatino condujo a un descenso proporcional del nadir de ANC. Así mismo, la extensión de la duración del HIPEC para una misma concentración de oxaliplatino en peritoneo, incrementó la severidad y duración de la neutropenia ya que esta directamente relacionada con la exposición del fármaco al peritoneo. Tras las simulaciones realizadas se observó que una exposición peritoneal de 65 y 120 mg/L de oxaliplatino durante 60 minutos se asoció a una incidencia de neutropenia grado 4 del 20% y 30% respectivamente; y que con una duración de 30 minutos a una concentración de 105 mg/Lobtendría un 20% de neutropenia grado 4. La máxima dosis tolerada se fijó en 120 mg/L durante una perfusión de 60 minutos ya que se asoció a un 33% de neutropenia grado 4 de más de 5 días de duración. Respecto al efecto del 5-fluorouracilo intraperitoneal sobre el ANC, el estudio asumió que era despreciable dado el escaso efecto neutropenico del fármaco y por las bajas dosis administradas, estando de hecho el 81.5% de las muestras plasmáticas por debajo del límite de cuantificación. Por tanto, el estudio concluye que la exposición máxima tolerada del oxaliplatino administrado a nivel peritoneal es de 120 mg L/h y que debe evitarse dosis superiores. En esta línea se sugiere el uso profiláctico de factores estimuladores de colonias de granulocitos en aquellos pacientes que vayan a tener una exposición superior a 65 mg L/h intraperitoneal. Es conocida la relevancia de la solución transportadora en la penetración del fármaco a la célula tumoral y en la absorción peritoneal. Las soluciones hipotónicas se han asociado a una alta incidencia de hemorragia peritoneal postoperatoria y a trombocitopenia severa. En cambio, las soluciones hipertónicas no parecen adecuadas ya que provocan un movimiento de fluido hacia el peritoneo y por tanto diluyen la concentración de fármaco reduciendo la exposición del mismo. Por otro lado, las soluciones salinas y de dextrosa al 5% son isotónicas y las más usadas en HIPEC, si bien su fácil absorción a través de la barrera peritoneo/plasmática hace difícil mantener un alto volumen de fluido intraperitoneal y puede limitar la duración del HIPEC. Teóricamente las soluciones isotónicas de alto peso molecular como la icodextrina al 4%, deberían mantener el volumen de perfusión a lo largo del tiempo y por tanto tener una mayor disponibilidad de fármaco a nivel peritoneal. Hasta la fecha no se han realizado estudios comparando el efecto de las distintas soluciones de transporte en HIPEC. El objetivo en este estudio ha sido caracterizar la farmacocinética del oxaliplatino en peritoneo y plasma comparando dos soluciones transportadoras durante el HIPEC (dextrosa 5% e icodextrina 4%). Como objetivos secundarios también se consideraron parámetros clínicos como la complejidadquirúrgica, diferencias en el postoperatorio y finalmente el posible impacto económico de la utilización de una u otra solución. Los datos del estudio se recogieron de dos cohortes paralelas con objeto de investigar la seguridad, tolerancia, farmacocinética y farmacodinamia. Se recogieron los datos de 36 pacientes afectos de carcinomatosis peritoneal de diversos orígenes y tratados mediante cirugía citorreductora máxima con HIPEC usando la solución isotónica de icodextrina al 4% (brazo de estudio A) y otros 13 pacientes sometidos al mismo tratamiento, pero utilizando la solución isotónica de dextrosa al 5% durante la perfusión (brazo de estudio B). El volumen perfundido varió entre los pacientes dependiendo del área de superficie peritoneal (2,5-6 L), y la duración media de la perfusión fue de 36.6 min (rango 30-60 min.). Se recogieron un total de 222 y 576 muestras de la concentración peritoneal y plasmática de oxaliplatino respectivamente. Los datos de las dos cohortes se modelaron conjuntamente para caracterizar la farmacocinética de oxaliplatino con distintas soluciones portadoras. Se realizó un estudio comparativo entre ambas grupos evidenciando que la absorción y vida media de eliminación de oxaliplatino eran muy similares a las estimadas con el análisis farmacocinético no compartimental. La disposición plasmática de oxaliplatino fue caracterizada por un volumen de distribución basal de 77.0 L. El aclaramiento plasmático de oxaliplatino fue estimado de 1,71 L h-1 . La variabilidad entre individuos de los parametros farmacocineticos del modelo fue moderada y osciló entre 21,4 % en el volumen de distribución plasmático a 58,2 % en el volumen de distribución periférico. De hecho, dicha variabilidad interindividual fue superior en las concentraciones plasmáticas que en las peritoneales. La edad, superficie corporal, sexo, aclaramiento de creatinina, presencia de metástasis hepáticas, PCI y grado de CRS obtenido, no influenciaron de forma significativa los parámetros farmacocinéticos del HIPEC. La reducción en el volumen peritoneal del 12-15% en el brazo B del estudio respecto al brazo A, se puede explicar por la distinta solución transportadora usada. La elección de la solución y su tonicidad tiene importancia en la penetración del agente quimioterápico en la célula tumoral y en la absorción peritoneal. Esta reducción del volumen podría explicarse por la absorción neta de dextrosa y confirmaría la hipótesis teórica según la cual las soluciones isotónicas de alto peso molecular son capaces de mantener el volumen intraperitoneal ya que sus componentes no son absorbidos. El modelo farmacodinámico desarrollado en el Artículo II de esta memoria de Tesis Doctoral se utilizó para realizar simulaciones estocásticas que indicaron que la incidencia de neutropenia grado 4 de como mínimo 5 días de duración tras HIPEC puede ser un 15% superior en el grupo de dextrosa 5% frente al grupo de icodextrina 4% para una exposición peritoneal de 200 mg·h/L. Sin embargo, en los pacientes incluidos en el estudio no hubo diferencias significativas relacionadas con la toxicidad hematológica, ni manejo quirúrgico ni complicaciones postoperatorias. Por otro lado, el uso de dextrosa al 5% como solución de transporte en lugar de icodextrina al 4% durante 30 y 120 minutos de HIO resultará en menos de un paciente adicional con neutropenia grado 4 prolongada por cada 67 y 23 pacientes tratados, respectivamente. Estos resultados sugieren que la relevancia clínica de esta diferencia esa limitada por ser el tiempo de perfusión corto. En esta situación puede ser más costo-efectivo el uso de dextrosa al 5% (1,38 € L-1) en lugar de la icodextrina al 4 % (97,40 € L-1), dada la pequeña diferencia en cuanto a neutropenia severa. En caso de querer prolongar la duración de la perfusión hasta 120 minutos, habría que realizar más estudios para elucidar la equivalencia clínica entre ambas soluciones transportadoras.