Azetidinas y b-lactamas derivadas de aminoácidosSíntesis y descubrimiento de nuevos compuestos bioactivos

Resumen

ÍNDICE Página NOTA SOBRE NOMENCLATURA 9 NOTA SOBRE PUNTUACIÓN Y NUMERACIÓN 9 ABREVIATURAS UTILIZADAS 11 ANEXOS 13 INTRODUCCIÓN GENERAL Y ORGANIZACIÓN DE LA TESIS 19 1. AMINOÁCIDOS COMO PRECURSORES DE SISTEMAS HETEROCÍCLICOS 21 2. HETEROCICLOS NITROGENADOS DE CUATRO MIEMBROS A PARTIR DE AMINOÁCIDOS 24 3. ORGANIZACIÓN DE LA TESIS 28 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 29 CAPÍTULO 1: DIPÉPTIDOS AZETIDÍNICOS COMO INHIBIDORES DE CMVH 33 1.1. INTRODUCCIÓN 35 1.2. ANTECEDENTES INMEDIATOS 43 1.3. OBJETIVOS 45 1.4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 47 1.4.1. Síntesis 47 1.4.1.1. Síntesis de azetidinas precursoras 47 1.4.1.2. Síntesis de derivados modificados en el grupo amida (serie A) 49 1.4.1.3. Síntesis de derivados modificados en la cadena lateral del aminoácido en C-terminal (serie B) 51 1.4.1.4. Síntesis de derivados con diferentes sustituyentes en el nitrógeno azetidínico (serie C) 53 1.4.2. Estudios conformacionales por RMN 57 1.4.3. Evaluación biológica 63 6 1.5. CONCLUSIONES 69 1.6. PARTE EXPERIMENTAL 71 1.6.1.Síntesis en disolución de azetidinas precursoras 71 1.6.2. Síntesis de derivados modificados en el grupo amida (serie A) 76 1.6.2.1. Procedimiento general para la preparación de compuestos Boc-Ala-NR1R2 76 1.6.2.2. Procedimiento general para la síntesis de H-Ala-NR1R2 78 1.6.2.3. Procedimiento general para la reacción de acoplamiento en disolución 79 1.6.3. Síntesis en fase sólida de derivados modificados en la cadena lateral del aminoácido C-terminal (serie B) y en el sustituyente del nitrógeno azetidínico (serie C) 87 1.6.3.1 Métodos analíticos 87 1.6.3.2. Protocolos generales de síntesis en fase sólida 88 1.6.4. Evaluación de la inhibición de la replicación viral del CMVH 103 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 105 CAPÍTULO 2: ß-LACTAMAS 1,3,4,4-TETRASUSTITUIDAS: SÍNTESIS Y APLICACIONES 111 2.1. INTRODUCCIÓN 113 2.1.1. Importancia biológica de las ß-lactamas 113 2.1.2. Las ß-lactamas como intermedios en la generación de diversidad estructural 117 2.1.3. Peptidomiméticos ß-lactámicos 119 2.1.4. Métodos de síntesis de ß-lactamas 121 2.1.4.1. Métodos de síntesis en disolución 121 2.1.4.2. Métodos de síntesis en fase sólida 127 2.2. ANTECEDENTES INMEDIATOS 131 2.3. OBJETIVOS 135 2.4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 137 2.4.1. Síntesis en disolución de b-lactamas 1,3,4,4-tetrasustituidas 137 2.4.1.1. Desarrollo del esquema sintético 137 7 2.4.1.2. Asignación de la configuración en las b-lactamas 1,3,4,4- tetrasustituidas 145 2.4.1.3. Estudio del mecanismo de formación de las b-lactamas 151 2.4.1.4. Síntesis y estudio de b-lactamas 1,3,4-trisustituidas derivadas de glicina 155 2.4.2. Síntesis en disolución de b-lactamas 1,3,4,4-tetrasustituidas 159 2.4.3. Evaluación biológica 175 2.4.3.1. Evaluación biológica como agentes antivirales 175 2.4.3.2. Evaluación biológica como moduladores de canales iónicos 176 2.4.3.3. Evaluación biológica como agentes antitumorales 177 2.4.3.4. Intentos de optimización de la actividad antitumoral de 2.77a 178 a) Modificaciones en el grupo p-metoxibencilo 179 b) Sustitución del éster metílico por diferentes grupos amida 184 c) Sustitución del grupo 4-bencilo por otros grupos aromáticos 185 d) Evaluación biológica de las nuevas series de derivados ß- lactámicos 190 2.5. CONCLUSIONES 195 2.6. PARTE EXPERIMENTAL 197 2.6.1. Síntesis en disolución de b-lactamas 1,3,4,4-tetrasustituidas 197 2.6.1.1 Preparación de N-alquil derivados de aminoácidos 197 2.6.1.2. Preparación de N-alquil-N-cloropropionil derivados de aminoácidos 204 2.6.1.3. Ciclación a las 2-azetidinonas 213 2.6.2. Procedimiento general para las reacciones de saponificación 220 2.6.3. Procedimiento general para las reacciones de acoplamiento 222 2.6.4. Síntesis de (3S,4S)-4-bencil-4-hidroximetil-3-metil-1-pmetoxibencil- 2-azetidinona (2.88) 229 2.6.5. Síntesis de (3S,4S)-4-p-hidroxibencil-3-metil-1-p-metoxibencil-4- metoxicarbonil-2-azetidinona (2.163) 230 2.6.6. Síntesis en fase sólida de ß-lactamas 1,3,4,4-tetrasustituidas 231 8 2.6.7. Cálculos ab initio de estados de transición 249 2.6.8. Ensayos biológicos 249 2.6.8.1. Evaluación de la inhibición de la replicación viral del CMVH 249 2.6.8.1. Evaluación de la capacidad bloqueante de los canales iónicos TRPV1 y TRPM8 249 2.6.8.3. Evaluación de la actividad antitumoral 250