Derivados de sulfamidas cíclicas y lineales como cannabinoides y ligandos pparalpha

Abstract

En esta tesis se describe el diseño y síntesis de nuevos derivados heterocíclicos y lineales que contienen el agrupamiento sulfamida (NR2-SO2-NR2), como potenciales cannabinoides y como ligandos del receptor PPARa. Se han preparado carboxilatos y carboxamidas de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina y se han evaluado como potenciales cannabinoides, encontrándose que modulan la actividad del sistema cannabinoide y pueden comportarse como agonistas, antagonistas o agonistas inversos cannabinoides dependiendo de los sustituyentes del sistema heterocíclico 1,1-dioxo-1,2-dihidro-1?6-1,2,6-tiadiazina. Por otra parte, se han preparado una nueva clase de derivados de sulfamida de cadena alquílica larga, como análogos de aciletanolamidas que han mostrado afinidad selectiva por el receptor nuclear PPARa, capaces de modular acciones reguladas por estos receptores, en concreto la inducción de saciedad y el control de la ingesta, la reducción de la masa corporal y la regulación del metabolismo lipídico. Considerando la familia de carboxilatos y carboxamidas de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina, se han puesto a punto los métodos sintéticos para la preparación de los 5-carboxilatos y 3-carboxilatos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina, a partir de dos rutas de gran utilidad práctica. Se ha llevado a cabo la preparación de 5-carboxilatos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina a partir de 2,4-dioxoésteres y sulfamidas N-sustituidas. Por otra parte, se obtuvieron los N-bencilderivados de 3-carboxilato de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina por reacción de sulfamida y 2,4-dioxoésteres y posterior N-bencilación. En la obtención de las carboxamidas hay que destacar la utilización de condiciones de transamidación muy efectivas en las que el éster se transforma directamente en amida, partiendo de carboxilatos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina con diferentes hidrazinas y aminas en presencia de trimetilaluminio. La evaluación farmacológica de los nuevos compuestos como potenciales