Estudio funcional de la interacción de la resistina de ratón con el recpetor huérfano tirosina-quinasa ror1. Implicaciones en adipogénesis y en la resistencia a insulina

Resumen

La Resistina está implicada en la inducción de resistencia a Insulina en ratones, donde ha sido identificada como el posible nexo de unión entre la obesidad y el desarrollo de diabetes tipo 2. No se conoce con exactitud el receptor o receptores a través de los cuales esta adipocitocina desempeña sus funciones. La función autocrina de la Resistina murina sobre el tejido adiposo nos llevó a la búsqueda de un posible receptor en adipocitos. El receptor huérfano ROR1 de ratón, se identificó como el único receptor expresado en adipocitos del que todavía no se conocía ligando. Los ensayos en el sistema de los dos híbridos de levadura, así como experimentos de co-inmunoprecipitación, demuestran una interacción específica de la Resistina con la región extracelular de ROR1. Además, la interacción entre estas dos moléculas parece modular las señales en las que la Resistina participa. La sobre-expresión de Ror1 en células 3T3-L1 induce la expresión y afecta a la localización de los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT4, y modula la expresión y fosforilación de algunas proteínas relacionadas con la señalización de la Insulina y el transporte de glucosa, procesos regulados también por Resistina. Así, la sobre-expresión de Ror1 activa la fosforilación de ERK1/2, AKT-Thr308, GSK3By AMPK, e inhibe la activación de AKT-Ser473, la expresión de SOCS-3, y la activación de NFkB y p38MAPK. En términos generales, nuestros resultados muestran que la Resistina revierte el efecto desencadenado por la sobre-expresión de Ror1 en todas las señales intracelulares analizadas, posiblemente a través de su interacción con ROR1 y la inhibición de su fosforilación en Tirosina. Del mismo modo, el tratamiento de las células con Insulina activa la fosforilación en Tirosina de ROR1, y actúa sinérgicamente con ROR1 en la activación de AKT-Thr 308, pero de forma antagónica en la activación de AKT-Ser 473, ERK1/2, y la expresión de SOCS-3. Finalmente, la expresión de Resistina y ROR1 parece estar coordinada a lo largo de la diferenciación adipogénica, y la Resistina potencia la adipogénesis de células 3T3-L1 a través de la inhibición de ROR1, cuya sobre-expresión es capaz de inhibir este proceso diferenciador. Estos resultados constituyen la primera evidencia acerca de la implicación de ROR1 en procesos tan importantes como el metabolismo de la glucosa y la adipogénesis, y posiblemente en la regulación de señales pro-inflamatorias. Las implicaciones funcionales de esta interacción podrían ser de gran importancia para el desarrollo de nuevas terapias contra patologías en las que la Resistina se halla implicada, como el desarrollo de resistencia a Insulina y la diabetes de tipo 2.