Identificación y análisis de nuevas dianas celulares con efecto neurogénico y neuroprotector

Resumen

En este trabajo hemos analizado, mediante el uso de inhibidores y activadores específicos, el papel del receptor de proliferadores peroxisomales gamma (PPARgamma) y la glucogeno sintasa quinasa-3beta (GSK-3beta) en neurogenesis en animales adultos, y el papel de los canales de calcio dependientes de voltaje (CCSV) tipo no-L y la fosfodiesterasa 7 (PDE7) en neuroprotección. Nuestros resultados muestran claramente que los ligandos de PPARgamma, pioglitazona y rosiglitazona, estimulan la proliferación, diferenciación y migración de las células madre neurales in vitro. De acuerdo con los resultados observados in vitro, ratas adultas tratadas con pioglitazona presentan un aumento en la proliferación de células progenitoras en la zona subventricular de los ventrículos laterales y en la corriente migratoria rostral. Análisis por microscopía electrónica muestran también cambios importantes en la ultraestructura de la zona subventricular en los animales tratados con pioglitazona, incluyendo un aumento en el número de cadenas migratorias. Por otra parte, la inhibición de GSK-3beta induce neurogénesis in vivo en la zona subgranular del giro dentado del hipocampo. Estudios in vitro con cultivos de neuroesferas demuestran que la inhibición de GSK-3beta aumenta la proliferación y migración de las células madre neurales. Esta inhibición tiene también como resultado un aumento en el número de células con un fenotipo neuronal. Estos resultados sugieren que ambas dianas podrían jugar un papel importante en la expansión y diferenciación de las poblaciones de células madres en el cerebro adulto con el consiguiente interés terapéutico de cara a la reparación del daño neurológico. Con respecto a la neuroprotección, nuestros resultados muestran claramente que el nuevo inhibidor de CCSV tipo no-L, NP04634, tiene un potente efecto anticonvulsivo, antiinflamatorio y neuroprotector en un modelo de daño excitotóxico inducido por kainato en hipocampo. La administración por vía oral de NP04634 redujo el porcentaje de ratas que entraron en status epilepticus tras una inyección con kainato, aumentando además la latencia de entrada en dicho status y reduciendo la mortalidad en aquellas ratas que finalmente adquirieron dicho estado. El compuesto NP04634 previno además la pérdida neuronal en las capas CA1 y CA3 del hipocampo y redujo la activación glial inducida por kainato. Finalmente, nuestros resultados muestran que inhibidores de PDE7 protegen las neuronas dopaminérgicas y reducen la neuroinflamación in vitro frente al daño inducido por ácido kaínico y 6-OHDA. De acuerdo con estos resultados, el tratamiento de ratas adultas con los inhibidores de PDE 7, S14 y BRL50481, disminuyó significtivamente la neurodegeneración dopaminérgica inducida por lipopolisacárido bacteriano y mejoró la función motora de los animales. Estos resultados sugieren que ambas dianas juegan un papel importante en neuroprotección y que por tanto podrían ser relevantes para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas en procesos neurodegenerativos.