Potencial utilidad terapéutica del cannabidiol en el trastorno por uso de alcohol

Resum

Diversos estudios sugieren que el cannabidiol (CBD), compuesto extraído de la planta Cannabis sativa, podría resultar de utilidad en el manejo terapéutico del trastorno por uso de alcohol (TUA) debido a su acción ansiolítica, antidepresiva, antipsicótica y neuroprotectora. En la presente tesis doctoral se explora en detalle la potencial eficacia del CBD en el tratamiento del TUA. En primer lugar, se evalúa su potencial como droga de abuso en las pruebas de condicionamiento preferente de lugar, autoadministración oral y abstinencia espontánea a cannabinoides. A continuación, se estudian los efectos del CBD, solo o en combinación con fármacos comúnmente empleados en el tratamiento del TUA, como la naltrexona (NTX), en el consumo voluntario y en forma de atracón y, en la autoadministración oral de etanol. Asimismo, se evalúa la acción del CBD sobre diferentes efectos fisiológicos inducidos por el etanol (concentración plasmática de etanol, hipotermia y presencia de convulsiones). Con el objetivo de profundizar en el mecanismo de acción por el cual el CBD modula las propiedades reforzantes del etanol, se analizan los cambios en la expresión génica relativa de diferentes dianas implicadas en el proceso de adicción alcohólica mediante la reacción en cadena de la polimerasa (qPCR) a tiempo real. Más en detalle, se evalúa el papel del receptor 5-HT1A en los efectos mediados por el CBD en la autoadministración oral de etanol mediante el pre-tratamiento con el antagonista 5-HT1A WAY100635. Los resultados indican que el CBD no induce preferencia de lugar, ni autoadministración ni signos de abstinencia. Conjuntamente, estos hallazgos corroboran que el CBD carece de potencial como droga de abuso (artículo 1). Asimismo, los resultados obtenidos en este trabajo ponen de manifiesto la potencial utilidad terapéutica del CBD en el TUA (artículo 2-4). Esta afirmación se fundamenta en que el CBD reduce la preferencia, el consumo, la motivación y la recaída a etanol en roedores en los diferentes paradigmas experimentales evaluados (consumo voluntario, autoadministración oral y consumo en forma de atracón). El tratamiento con CBD evita que se produzcan los efectos fisiológicos inducidos por el etanol sin alterar su concentración plasmática, confirmando que el CBD no modifica el proceso de absorción ni de metabolización del etanol. A su vez, se demuestra como la combinación de dosis subefectivas de CBD y NTX presenta mayor eficacia en la autoadministración oral de etanol. Estos cambios comportamentales se asocian con alteraciones en la expresión génica de tirosina hidroxilasa en el área del tegmento ventral, receptor μ opioide, receptores cannabinoides 1 y 2 y receptor acoplado a proteínas G 55 en el núcleo accumbens y receptor serotoninérgico 1A (5-HT1A) en el rafe dorsal. El pretratamiento con el antagonista WAY100635 evita los efectos del CBD sobre el consumo y la motivación en la autoadministración oral de etanol, poniendo de manifiesto que este receptor es una de las principales dianas por las que el CBD media su acción sobre el etanol. En su conjunto, los datos obtenidos en la presente tesis refuerzan el papel del CBD como herramienta terapéutica de interés para el tratamiento del TUA, sentando las bases para la realización de futuros ensayos pre-clínicos y clínicos.