Búsqueda y caracterización de nuevas alteraciones moleculares en linfoma de célula T periférico

Resumen

Los linfomas de célula T periféricos (LTP) son enfermedades agresivas, donde los tratamientos actualmente disponibles solo consiguen supervivencia del 30% de pacientes a los 5 años del diagnóstico, con terapia fundamentalmente basada en citotóxicos. En esta tesis presento los resultados de una serie de estudios de expresión génica y mutacionales que han llevado a la identificación de diferentes perfiles moleculares y genes mutados que permiten avanzar en la subclasificación de los LTP y en la identificación de biomarcadores que podrían ser objeto de terapias dirigidas. Para el análisis de expresión se utilizaron una serie de muestras congeladas de LTP y tejidos linfoides reactivos, y la tecnología de micromatrices de expresión génica. Los resultados obtenidos fueron validados mediante estudio inmunohistoquímico en una serie independiente. Por otro lado, para el análisis mutacional se utilizaron las tecnologías de qPCR por discriminación alélica y secuenciación masiva -Next Generation Sequencing (NGS). En ambos trabajos, los datos se correlacionaron con variables clínicas para determinar su aplicabilidad pronóstica. El primer trabajo permite identificar vías de señalización sobre-expresadas en LTP, así la expresión inmunohistoquímica de p-ERK, C-MYC y Ki-67 permite identificar subgrupos de pacientes con supervivencia inferior. Adicionalmente, se ha observado que la expresión de p-ERK y GATA3 permite reconocer pacientes diagnosticados de Linfoma T angioinmunoblástico (LTAI) y linfoma T periférico no especificado (LTPNE), respectivamente, con un peor pronóstico. El segundo trabajo, permite identificar diversas mutaciones en genes implicados en la patogénesis de los LTP. La mutación RHOA-G17V se relaciona con la expresión de p-ERK, p52 y marcadores de fenotipo TFH. Por otro lado, la presencia de dicha mutación y en reguladores epigenéticos no ayuda a distinguir de forma clara los LTAI de otros linfomas con fenotipo TFH. Por otro lado, la mutación PLCG1-S345F se relaciona con la expresión de CD30, p50 y GATA3, y confiere peor pronóstico a pacientes con LTPNE. Además, pacientes con mutaciones en genes de la vía de JAK/STAT muestran un curso clínico agresivo. Los análisis de expresión y mutacionales permiten identificar firmas y genes mutados que ayudan a entender la biología de los LTP, revisar su clasificación y proponer dianas terapéuticas.