Compuestos gamma-hidroxibutenólidos como moduladores de la respuesta inflamatoria a través de la expresión de mpges-1

Resumen

La presente tesis recoge el estudio in vitro de la actividad de 21 nuevos derivados de Petrosaspongiolida M con estructura gamma-hidroxibutenólida en tres dianas del proceso inflamatorio: actividad PLA2, producción de PGE2, y expresión de COX-2 y mPGES-1. Fruto de este estudio se ha seleccionado el análogo 4e como el más interesante en virtud de su estrecha CI50:1,8 (0,5-3,8) micromolar y su inhibición selectiva hacia mPGES-1 frente a COX-2. En la segunda parte del estudio se prueba la actividad del derivado 4e en un modelo de analgesia en ratón (estiramientos por acético) y en modelos agudos (bolsa de aire en ratón) y crónicos de inflamación (artritis inducida por colágeno). Como resultado de estos experimentos se demuestra en términos generales la selectividad de este análogo inhibiendo la expresión de mPGES-1, su capacidad analgésica y de reducción de la severidad e incidencia de la artritis experimental inducida. Estudios inmunohistoquímicos confirman la inhibición de la expresión de mPGES-1 (sin afectar a COX-2) lograda por 4e así como una reversión de la degradación articular, pérdida de proteoglicano e infiltración leucocitaria. La selectividad de este análogo frente a mPGES-1, le concede una ventaja terapéutica potencial, en cuanto a un control de los efectos adversos asociados a los tradicionales inhibidores de COX. Esta hipótesis requiere sin embargo ser confirmada con mayor número de estudios mecanísticos y en cultivos primarios a fin de resolver la utilidad real del análogo 4e como herramienta farmacológica.