Lysophosphatidic acid receptor 1 labels seizure-induced hippocampal reactive neural stem cells and controls their activation

Résumé

En la regulación de la neurogénesis hipocampal adulta, un paso fundamental es la división de las células madre neurales (NSCs) ya que, tras activarse, se dividen varias veces consecutivas y se diferencian después en astrocitos. En esta tesis demostramos que aumentar su tasa de activación mediante hiperexcitación neuronal conduce a su agotamiento e induce un cambio en su diferenciación. Tras provocar epilepsia directamente en el hipocampo de ratones, hemos observado que las NSCs aumentan su tasa de activación pero dejan de generar neuronas y se transforman en NSCs reactivas (React-NSCs) que se diferencian en astrocitos reactivos (RAs). Hemos validado mediante el empleo de una cepa transgénica que el receptor 1 del ácido lisofosfatídico (LPA1) sirve como marcador para rastrear las React-NSCs durante su conversión en RAs. Además, hemos probado que la deleción del gen LPA1 disminuye la activación masiva de las NSCs producida por las convulsiones epilépticas. Al someter a ratones a un modelo alternativo de epilepsia, actuando en la amígdala, comprobamos que las NSCs también se dividen más y se transforman en React-NSCs, demostrando que las NSCs se ven afectadas independientemente del sitio de origen de las convulsiones. Estos resultados muestran cómo en condiciones de hiperexcitación neuronal severa las NSCs contribuyen a la gliosis reactiva, lo que puede empeorar el pronóstico de la epilepsia, y que el receptor LPA1 participa en esta nueva función de las NSCs.