Implicación del receptor de insulina y de su sustrato (IRS-4) en diferentes modelos de proliferación hepática

Résumé

En la presente tesis se analiza el papel de la insulina y de su sustrato IRS-4 en los procesos de proliferación y diferenciación hepática. En la primera parte de esta tesis se ha estudiado el efecto del tacrolimus (FK506), un inmunosupresor ampliamente utilizado en clínica, sobre la expresión del receptor de insulina hepático durante el proceso de regeneración que sigue a una hepatectomía parcial. Con los resultados obtenidos, se demuestra que el pretratamiento con el fármaco induce un incremento en la regeneración hepática, al menos en parte, debido a un aumento en la expresión del receptor de insulina, lo que de forma concomitante induce un incremento en la sensibilidad de los hepatocitos regenerantes a esta hormona. Este resultado es de una gran relevancia a la hora de analizar la trascendencia del pretratamiento con FK506 en la evolución de los transplantes de hígado segmentario. En segundo lugar, se caracteriza por primera vez, la expresión de IRS-4 (Insulin Receptor Substrate-4) en hígado de rata, así como la activación de esta proteína en respuesta a insulina e IGF-I (Insulin-like growth factor-I). Además, se demuestra la inducción de esta proteína durante el proceso de regeneración hepática, lo que sugiere un importante papel de esta proteína en este proceos. Por último, en la presente tesis se demuestra la expresión de IRS-4 en Hep G2, una línea celular procedente de un hepatoblastoma humano. En esta línea celular se demuestra que el silenciamiento del gen de IRS-4 mediante la técnica del ARN de interferencia, induce importantes cambios morfológicos, inhibe la proliferación celular e incrementa la sensibilidad de estas células a agentes proapoptóticos como TNF-a más actinomicina D. Este último hallazgo puede tener importantes repercusiones clínicas, ya que la sensibilización de células tumorales a TNF-a, por la depleción de IRS-4, puede constituir una nueva estrategia terapéutica.