Predisposición genética a la inflamación y translocación bacteriana en enfermedad hepatica e intestinal

Abstract

La traslocación bacteriana (TB) se define como el paso de bacterias o sus productos desde la luz intestinal a los ganglios linfáticos mesentéricos, llegando a la sangre y otros órganos. Los episodios de TB son eventos recurrentes en pacientes con trastornos inflamatorios crónicos desarrollados alrededor del llamado eje hígado-intestino, desde la cirrosis hepática hasta la enfermedad inflamatoria intestinal. El paso de antígenos bacterianos comensales a la sangre de pacientes con cirrosis descompensada es un fenómeno que desencadena complicaciones clínicas relevantes. La respuesta del huésped a estos antígenos se establece a través de receptores y citoquinas que activan y facilitan una respuesta inmune completa y eficiente. Entre estos receptores, es particularmente relevante la familia de receptores tipo Toll (TLR). Los TLR comprenden diferentes receptores que se unen específicamente a productos bacterianos únicos, activando los mecanismos necesarios para la eliminación de dichos productos. Se han descrito varios polimorfismos en estos genes TLR asociados con alteraciones inmunes o complicaciones clínicas en la cirrosis y otros trastornos relacionados con la inflamación. Nuestro objetivo fue evaluar el efecto de los polimorfismos en receptores Toll-like en la respuesta soluble frente a los episodios de traslocación bacteriana. En una primera parte del estudio, distribuimos pacientes, con cirrosis y ascitis, en función de la presencia de los SNPs TLR2 rs4696480, TLR4 rs4986790 y TLR9 rs187084. Se cuantificaron los niveles de diferentes antígenos bacterianos, citocinas proinflamatorias, óxido nítrico y se evaluó la respuesta in vitro de los 3 receptores frente a sus ligandos específicos. Los genotipos variantes de TLR- 2, TLR-4 y TLR-9 se asociaron con un aumento significativo de los niveles de antígenos, mientras que las concentraciones de TNF-α, IL-6 y óxido nítrico disminuyeron significativamente en todos los pacientes con genotipos TLR variantes. De manera similar, la traslocación del ADN bacteriano (ADNbact) a la sangre también es un evento clínicamente relevante en hasta el 40% de los pacientes con enfermedad de Crohn (EC). Esta enfermedad se debe a una interacción desequilibrada entre la microbiota y el sistema inmunitario de la mucosa intestinal en individuos genéticamente predispuestos, lo que lleva al desarrollo de un ambiente inflamatorio sostenido. La traslocación de ADNbact se ha asociado con un aumento de la actividad de esta enfermedad, y constituye un factor de riesgo de brote a corto plazo. El aclaramiento antigénico se consigue como resultado de una respuesta inflamatoria en cascada, en la que ocupan un papel relevante las citocinas. La IL26, de la familia IL-20, es una citocina destacada en la EC. Esta molécula facilita la destrucción de microbios, detecta el ADNbact extracelular y promueve una potente respuesta proinflamatoria al inducir la secreción de interferón (IFN) -α por parte de las células plasmocitoides dendríticas (pDC). En ausencia de IL26 el aclaramiento de ADNbact podría verse comprometido y promover la aparición de brotes en la enfermedad. Diversos estudios de asociación genómica han identificado SNPs en el gen de la IL26 asociados con la EII. Con dichos antecedentes, en una segunda parte del estudio, decidimos evaluar la relación entre los niveles séricos de IL26 y la traslocación de ADNbact en la enfermedad de Crohn (EC). Realizamos un estudio prospectivo en pacientes con enfermedad de Crohn en remisión en el que se evaluaron polimorfismos comunes en el gen de la IL26, niveles de citocinas séricas, proteínas del complemento, ADNbact amplificado y anti-TNF-α. La presencia de ADN bacteriano en suero se correlacionó significativamente con un aumento en los niveles de IL26. Las PBMCs de los pacientes con genotipos variantes mostraron una capacidad bactericida reducida en comparación con los pacientes con genotipo salvaje. La estimulación con una proteína IL26 recombinante redujo la presencia de citocinas proinflamatorias en respuesta a E. coli en las células procedentes de pacientes con genotipos variantes. Los niveles de anti-TNF-α, medidos en el suero de pacientes con genotipo varIL26 frente a wtIL26, fueron significativamente más bajos en presencia de ADNbact. Las células de los pacientes con genotipos polimórficos frente a los de genotipo salvaje, cultivadas con ADN de E. coli e infliximab, mostraron una disminución significativa en la concentración de fármaco libre. Los antecedentes genéticos pueden ser un potencial modulador de la respuesta inmune en las complicaciones derivadas de las bacterias en los trastornos inflamatorios crónicos que involucran el eje del intestino-hígado. Los episodios de translocación bacteriana han mostrado una gran relevancia en el desarrollo y mantenimiento de la inflamación crónica en el eje hígado-intestino. Las variantes alélicas en genes que interaccionan con estos productos modifican la capacidad de respuesta inmunológica de los pacientes, complicando el curso de la enfermedad inflamatoria.