Evaluación de moxifloxacino como tratamiento alternativo en las infecciones por stenotrophomonas maltophiliaoptimización de dosis empleando sistemas farmacodinámicos

Résumé

La incidencia de las infecciones severas por S. maltophilia, SM, esta aumentado análogamente al incremento de las poblaciones de pacientes con factores predisponentes. El tratamiento es mayoritariamente empírico y se asocia a una elevada mortalidad por la administración de terapias inapropiadas. La carencia de antimicrobianos con suficiente actividad, la rápida aparición de resistencias y la ausencia de ensayos clínicos que discriminen tratamientos efectivos son responsables de esta situación. En la actualidad solo cotrimoxazol, ticarcilina ác. clavulánico, de elección, y ceftazidima, levofloxacino, minociclina o cloranfenicol, son considerados tratamientos apropiados. La supervivencia aumenta administrando antimicrobianos sensibles in vitro pero aun así la mortalidad es alta, demostrando la necesidad de alternativas urgentes y la reevaluación de los puntos de corte microbiológicos, PCM, que predicen la eficacia clínica para SM. El objetivo de esta memoria ha sido la evaluación de moxifloxacino, MOX, como tratamiento alternativo en las infecciones por SM, estableciendo las exposiciones que predicen su eficacia clínica sin riesgo de selección de resistencias. Adicionalmente, este pronóstico se comparó con el pronóstico de los PCM. El estudio de sensibilidad demostró que MOX, activo frente al 90 por ciento, pc, de las cepas, y otras fluorquinolonas, FQ, serían alternativas razonables a la alta resistencia encontrada para los tratamientos de elección. El método de sensibilidad y la extensión de la incubación fueron factores modificadores de la actividad in vitro. La incubación hasta las 48 h. podría predecir el desarrollo de resistencias en aislados clínicos que podrían sobreexpresar bombas de expulsión bajo tratamiento y se recomienda incluirla en el método de referencia. La dilución en agar con incubaciones de 48 h. sería el método de elección para las FQ debido a que pronosticaría más adecuadamente la respuesta clínica. MOX, comparado con otras FQ, exhibe una relación farmacocinética farmacodinámica, FCFD, más favorable y un menor riesgo de aparición de resistencias, la cual ocurre rápidamente con dosis convencionales. Los mutantes seleccionados mostraron un fenotipo de resistencia a quinolonas y otros múltiples antimicrobianos. Estos mutantes sobreexpresaron los sistemas SmeDEF y o SmeABC, o SmeVWX pero no presentaron mutaciones específicas en las topoisomerasas II y IV. Los inhibidores de las bombas de expulsión no restauraron la sensibilidad de las cepas progenitoras. Empleando un sistema FCFD de dos compartimentos, se identificó que el AUCCMI dirige la respuesta de moxifloxacino y que un cociente AUCCMI de 68 h., equivalente a más de 4 unid. log de reducción de la carga inicial de bacterias, pronosticaría la respuesta clínica de MOX. No obstante esta magnitud se asoció con la selección de resistencias cuando el análisis FCFD se desarrolló incorporando el efecto antibacteriano en las subpoblaciones resistentes. La aparición de resistencias fue consistente con la hipótesis de la ventana de selección de mutaciones y describió un patrón en U invertida frente al AUCCMI y el TVSM expuesto. Una exposición equivalente a un AUCCMI de 108 horas, MSR, o un TVSM inferior al 38 pc para dosis que fluctúen en torno a la CPM, evitaría la selección de resistencias. De acuerdo a la MSR, el punto de corte FCFD para MOX sería igual o inferior a 0,25 mgL y muy inferior al PCM utilizado, menor o igual a 1 mgL, y la probabilidad de éxito en pacientes infectados sería, aunque dependiente de los patrones locales de sensibilidad, inferior al 40, 58 y 83 pc para dosis de 400 mg, 800 mg o 400 mg de acuerdo a las concentraciones disponibles en tejido pulmonar. En conclusión, la aproximación FCFD in vitro, identifica tratamientos potenciales, dosis efectivas y la probabilidad de éxito en pacientes infectados, supliendo la ausencia de ensayos clínicos que demuestren la eficacia del tratamiento antiinfeccioso en especies complicadas como lo es SM.