Hemodinámica cerebral en el síndrome de apnea obstructiva del sueño.

Resumen

El síndrome de apnea/hiponea del sueño (SAHS) consiste en la presencia de obstrucciones completas (apneas) o incompletas (hipopneas) repetidas de la vía aérea superior (VAS) que aparecen durante el sueño y pueden acompañarse de caídas transitorias en la saturación de oxígeno (O2) y de microdespertares en el electroencefalograma (EEG). Aunque todavía quedan muchas incógnitas por resolver, existe hoy en día una base epidemiológica y fisiopatólogica sólida que relaciona el SAHS con un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, incluyendo el ictus. Los mecanismos fisiopatológicos generalmente implicados en la patología cardiovascular ligada al SAHS incluyen la hipoxia intermitente, los cambios en la presión intratorácica y la activación simpática en relación con las apneas recurrentes. Estos fenómenos iniciales promoverían la aterogénesis a través de procesos intermedios como el stress oxidativo, la disfunción endotelial o el aumento de la actividad procoagulante. En el caso del ictus, además de los mecanismos conocidos, algunos mecanismos patogénicos particulares podrían explicar una frecuencia aumentada en el SAHS. Los eventos respiratorios obstructivos – y no los centrales - se acompañan de irregularidades del flujo cerebral que podrían ser causa de isquemia cerebral durante el sueño en pacientes predispuestos. Además, se han encontrado signos precoces de aterosclerosis en las carótidas en pacientes con SAHS, incluso en ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular, lo que podría explicar un riesgo aumentado de ictus de mecanismo aterotrombótico. Otros trabajos han evidenciado un mayor número de infartos cerebrales silentes en pacientes con SAHS, lo que sugiere también una posible afectación precoz de la microcirculación cerebral sin traducción clínica. Este hecho tiene importancia porque es en la microcirculación cerebral donde se producen los fenómenos de adaptación del flujo a los cambios hemodinámicos (autorregulación) y metabólicos (vasorreactividad cerebral – VRC-) y su alteración se asocia a un riesgo aumentado de ictus. En el SAHS, algunos autores han demostrado alteraciones de la vasodilatación mediada por flujo a nivel sistémico y en algún caso, se ha documentado una respuesta favorable al tratamiento con presión positiva continua (CPAP). Esta alteración de la vasodilatación se asocia a un aumento del riesgo cardiovascular. Sin embargo, pocos estudios han explorado la hemodinámica cerebral en vigilia en pacientes con SAHS y, en su mayoría, se han realizado en grupos reducidos de pacientes graves, y con resultados contradictorios. Por tanto, aunque algunos trabajos sugieren que pueda existir una alteración hemodinámica cerebral relacionada con el SAHS, sería importante confirmarlo en un grupo amplio de pacientes que representen mejor el espectro clínico de la enfermedad así como intentar definir el perfil clínico asociado a la alteración hemodinámica, comparándolos con un grupo control. OBJETIVOS: OBJETIVOS PRINCIPALES: - Determinar si la velocidad media del flujo (VMF) en arteria cerebral media derecha está disminuida en un grupo de pacientes con SAHS frente a un grupo control. - Determinar si la vasorreactividad cerebral (VRC) medida por el breathholding test (BHT) está disminuida en un grupo de pacientes con SAHS frente a un grupo control. OBJETIVOS SECUNDARIOS: - En toda la muestra, estudiar la relación entre los valores de la hemodinámica cerebral y : o las características antropométricas y clínicas principales de los participantes. o la presencia o no de factores de riesgo cardiovascular. o los valores de la TA. - En el grupo de pacientes SAHS, estudiar además la relación entre los valores de la hemodinámica cerebral y las variables registradas de la polisomnografía nocturna, neurológicas y respiratorias. MATERIAL Y MÉTODOS La inclusión de casos fue por casos incidentes que correspondieron a pacientes consecutivos diagnosticados de SAHS, es decir con un índice de apneas / hipopneas (IAH) superior a 10 por hora de sueño, que aceptaron entrar en el estudio y antes de iniciar el tratamiento. El grupo control se obtuvo de “población sana de vecindad”, apareado por edad, sexo y factores de riesgo vascular; se descartaron a los controles que referían ser roncadores habituales (más de una vez por semana) o que presentaran apneas nocturnas presenciadas por familiares; no obstante, se aceptaron a controles que refirieran ser roncadores ocasionales siempre y cuando no presentaran somnolencia diurna (Epworth Sleepiness Scale – ESS – inferior o igual a 10). Todos los participantes entraron en el estudio tras firmar el correspondiente consentimiento informado aprobado por el Comité Ético local. A todos los participantes se les realizó anamnesis con identificación de factores de riesgo o antecedentes cardiovasculares (tabaquismo, hipertensión arterial, dislipemia, diabetes mellitus, accidente cerebral vascular, cardiopatía isquémica, arteriopatía periférica, insuficiencia cardiaca, arritmia) y recogida de síntomas sugestivos de SAHS (ronquido habitual, apneas presenciadas, somnolencia diurna medida por la ESS). Se excluyeron a aquellos pacientes o controles con antecedentes de accidente vascular cerebral, arritmia cardiaca de cualquier tipo o insuficiencia cardiaca. ESTUDIO DOPPLER TRANSCRANEAL: Estudio basal Se realizó un estudio Doppler cervical y transcraneal a todos los participantes. Se utilizó un aparato DWL MultiDop B+ provisto de sondas de 2 y 4 MHz con sistema de sonorización multiprofundidad y codificación de velocidades mediante escala de colores. Todas las exploraciones se realizaron en la misma franja horaria (por la mañana entre las 12 y las 15 horas) y fueron realizadas por el mismo investigador, quién no conocía los resultados del estudio polisomnográfico. Se sonorizaron todas las arterias para excluir aquellos enfermos que pudieran presentar estenosis intracraneal. Para el estudio, se sonorizó la arteria cerebral media (ACM) derecha situando la sonda sobre el hueso temporal dirigida en ángulo recto sobre la superficie y a una profundidad entre 40 y 60 mm, hasta encontrar una señal de flujo dirigido contra la sonda. Sistemáticamente se grabó la señal a la profundidad de 54 mm. Se registraron los valores de velocidad sistólica máxima (VSM) y velocidad diastólica final (VDF). La velocidad media del flujo (VMF) se calcula automáticamente tras el análisis de al menos 5 latidos cardíacos mediante la fórmula: VSM + 2 VDF VMF = 3 Test de Apnea La determinación de la vasorreactividad cerebral (VRC) se realizó mediante test de apnea (Breath-holding test o BHT). La realización de este test precisa mantener la respiración durante treinta segundos después de una inspiración normal, a volumen corriente, sin realizar ni una inspiración profunda, ni una espiración forzada antes de la apnea. La hipercapnia producida por la maniobra induce una vasodilatación a nivel del lecho vascular distal, con la consiguiente disminución de la resistencia periférica y un aumento de la velocidad del flujo medida por el Doppler a nivel de la arteria de gran calibre (ACM). VM apnea - VM basal BHT = x 100 . VM basal La maniobra de apnea voluntaria puede inducir cambios en la tensión arterial (TA) sistólica y diastólica que pueden a su vez modificar la hemodinámica cerebral. El aumento de la TA ocasionado por la apnea voluntaria puede ser responsable de hasta un 25% del aumento del flujo cerebral en voluntarios sanos. Por ello, durante la maniobra, se monitorizaron la frecuencia cardiaca y la TA sistólica y diastólica, en situación basal e inmediatamente después de la apnea. Se calculó la tensión arterial media (TAM) como la suma de TA diastólica más la presión de pulso (TA sistólica menos TA diastólica) partida por tres. La diferencia entre TAM basal y TAM post-apnea se definió como ?TAM y se incluyó en el análisis de los datos. POLISOMNOGRAFÍA: En el grupo de casos, el estudio del sueño se realizó con un polisomnógrafo SleepLab 1000P (Jaeger-CNS) de 16 canales con 3 canales de electroencefalografía (EEG) (C3 – A2, C4 – A1 y O1 – A2), 2 de electrooculograma (EOG) y 1 de electromiograma (EMG) mentoniano. El flujo oronasal se midió con un termistor y con unas gafas nasales conectadas a un transductor de presión (PTAF2, Pro-Tech). Los movimientos respiratorios se registraron con bandas torácicas y abdominales y la saturación de oxígeno con un pulsioxímetro BCI INTERNATIONAL. El estadiaje del sueño y la identificación de microdespertares se realizaron según los criterios de Rechtschaffen y Kales, y los de la American Sleep Disorders Association (ASDA) respectivamente. Las desaturaciones de oxígeno se contabilizaron cuando el oxígeno descendía un 4% o más sobre el valor basal. Los eventos respiratorios se definieron según los criterios de la ASDA. La apnea se definió como la ausencia de flujo aéreo en los dos canales superior a 10 segundos, siendo calificada como obstructiva cuando se acompañaba de movimientos de tórax o de abdomen. La hipopnea se definió como una disminución del flujo discernible en una de las dos señales de flujo de más de 10 segundos, acompañada de una desaturación de oxígeno superior o igual a 4% y/o de un microdespertar en el EEG. El índice de apnea/hipopnea (IAH) se definió como la suma de apneas e hipopneas por hora de sueño efectivo. Se midieron las saturaciones de oxígeno basal, media y mínima registradas durante el estudio. El CT90 se definió como el porcentaje de tiempo de sueño en qué la saturación de oxígeno fue inferior a 90%. Se definieron los índices de desaturaciones (ID) e índice de microdespertares (IM) como el número de estos eventos por hora de sueño. El diagnóstico de SAHS se estableció cuando el IAH era igual o superior a 10 por hora. Todos los registros se analizaron manualmente por el mismo investigador. TAMAÑO MUESTRAL La estimación del tamaño muestral se realizó inicialmente para la VM y el BHT en ACM y en arteria basilar (AB), aunque sólo se analizaron los datos de la ACM. Para ello, se utilizaron los valores de normalidad de la VM para la población sana en población española (52?12 cm/s en ACM y 38?12 cm/s en AB) ambos en el estrato de edad 50-69 años. Considerando como diferencia mínima relevante entre grupos de 7 cm/s en el caso de la ACM y de 6 cm/s en el de la AB, el tamaño de la muestra para una potencia estadística (1- ?=90) y una ?=0,05 se estimó en 50 sujetos por cada grupo en el caso de la ACM y en 69 en el de la AB. Por tanto, considerando las dos variables principales del estudio y la posibilidad de un 10% de pérdidas o abandonos, el mínimo tamaño muestral necesario se estimó en 76 casos y 76 controles. ESTADÍSTICA El estudio estadístico se realizó mediante el programa SPSS 22.0. Inicialmente, se realizó un análisis descriptivo de las variables del estudio para posteriormente hacer un análisis comparativo de éstas entre casos y controles. Además, en el grupo de casos, también se realizó un análisis comparativo bi- y multivariante entre las variables clínicas y polisomnográficas principales y los valores del estudio doppler. Las variables fueron: • Dependientes: VMFy BHT • Independientes: Clínicas: edad, sexo, IMC, TAM, ?TAM, tabaquismo activo, hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM) y dislipemia. Polisomnográficas: IAH, ID, IM, saturación de oxígeno basal, media y mínima, CT90. Inicialmente se realizó un análisis descriptivo de las variables de estudio a través de porcentajes o medidas de centralización y dispersión, según fueran variables cualitativas o cuantitativas. Se comprobó la normalidad de la distribución de las variables continuas mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. El análisis comparativo bivariante se realizó mediante el test de ?2 para la comparación de porcentajes, y correlación o pruebas paramétricas y no paramétricas para el análisis de datos cuantitativos. Cuando fue necesario, se realizó transformación de variables. Como análisis multivariante se utilizó la regresión lineal múltiple. Para ello, se eligieron como variables independientes todas aquellas que en el análisis bivariante mantenían una asociación con la variable dependiente con valores de p inferiores a 0,2, además de aquellas que se consideraron relevantes para los objetivos del estudio. La inclusión de las variables se realizó mediante el método de “pasos hacia adelante”, reteniendo aquellas variables que presentaban valores de significación de p inferior a 0,10. La fuerza de la asociación entre las variables se midió mediante el coeficiente de correlación. Se consideró la significación estadística para p<0,05. RESULTADOS Los resultados principales figuran en la Tabla 1. No se objetivaron diferencias significativas entre grupos para los principales factores de riesgo cardiovascular, excepto para el índice de masa corporal, significativamente más alto en el grupo de pacientes (31.2 ± 4.6 vs 26.8 ± 4.3 kgs/m2, p < 0.001). Tampoco hubo diferencias entre grupos en el número de sujetos con más de un factor de riesgo cardiovascular (12 en el grupo de casos y 13 en el grupo control). Sí se observaron diferencias significativas en la escala de somnolencia de Epworth, más baja en el grupo control (5.2 ± 1.6 vs 12.7 ± 4.1), en coherencia con los criterios de selección de la muestra. Por otra parte, se registraron diferencias entre grupos en las cifras de la TAM, con valores significativamente más altos en los pacientes tanto en situación basal (TAMB: 106 ± 14 vs 98 ± 12 mm Hg, p = 0.001) como tras la realización de la apnea voluntaria (TAMA: 109 ± 14 vs 101 ± 11 mm Hg, p < 0.001). Sin embargo, no se registraron diferencias significativas en el aumento de la TA coincidente con la maniobra de apnea entre grupos (?TAM), con valores medios de 3.7 ± 10 mm Hg para el grupo de pacientes y de 2.7 ± 7 mm Hg para el grupo control. Grupo SAHS Grupo CONTROL p N 76 76 Sexo 67 M / 9 F 66 M / 10 F 1 Edad (años) 48.3 ± 10.5 49.0 ± 11.1 0.8 IMC (kgs/m2) 31.2 ± 4.6 26.8 ± 4.0 <0.001 ESS 12.7 ± 4.1 5.2 ±1.6 0.001 HTA 21 (27.6%) 16 (23.2%) 0.71 Tabaquismo 26 (34.2%) 24 (31.5%) 1 Dislipemia 25 (32.9%) 17 (24.6%) 0.59 DM 2 (2.9%) 2 (2.9%) 1 CI 4 (5.3%) 2 (2.9%) 0.68 AP 0 0 1 TAMB (mm Hg) 106 ± 14 98 ± 12 0.001 TAMA (mm Hg) 109 ± 14 101 ± 11 0.000 ?TAM (mm Hg) 3.7 ± 10 2.7 ± 7 0.47 VMF (cms/sg) 52.5 ± 9.6 60.2 ± 12.6 <0.001 BHT (%) 31.1 ± 12.2 36.5 ± 11.0 0.005 Tabla 1 – Características y resultados principales de los grupos. (M: masculino; F: femenino; IMC: índice de masa corporal; ESS: escala de somnolencia de Epworth; HTA: hipertensión arterial; DM: diabetes mellitus; CI: cardiopatía isquémica; AP: arteriopatía periférica; TAMB: tensión arterial media basal; TAMA: tensión arterial media post-apnea; ?TAM: TAMA - TAMB; VMF: velocidad media del flujo; BHT: breath-holding test; los resultados se expresan como media +/- desviación estándar o como número de casos (porcentaje del total). La VMF tiene unos valores significativamente disminuidos en los participantes del grupo SAHS (Tabla 1) y en aquellos con cardiopatía isquémica, y muestra una correlación negativa con el IMC en el análisis bivariante. En el análisis multivariante, el descenso de la VMF se asocia de forma significativa e independiente al grupo SAHS y al antecedente de cardiopatía isquémica. En el análisis bivariante, el BHT está significativamente disminuido en participantes del grupo SAHS (Tabla 1), de sexo femenino y con dislipemia, y muestra una correlación negativa con el IMC, la edad y la TAM basal (TAMB) y post-apnea (TAMA). En el análisis multivariante, permanecen significativas las asociaciones al grupo SAHS, al sexo femenino y a la TAMB. Por tanto, se confirman las dos hipótesis principales de esta tesis doctoral, es decir que dos de las principales variables que cuantifican la hemodinámica cerebral, la velocidad media del flujo cerebral (VMF) por una parte, y la vasorreactividad cerebral (VRC) medida por el breath-holding test (BHT) por otra, se encuentran disminuidos de forma significativa e independiente en un grupo no seleccionado de pacientes con SAHS respecto a un grupo de controles pareado por edad, por sexo, y por los principales factores de riesgo cardiovascular. Por otra parte, en el estudio del grupo SAHS, la VMF mostró en el análisis bivariante una asociación negativa con la edad, el índice de desaturaciones y el CT90 y positiva con la saturación de oxígeno media. En el análisis multivariante, se mantiene una correlación negativa con el CT90 y aparece una correlación positiva con la TAM basal. El BHT muestra una correlación negativa con la TAM basal y presenta valores significativamente disminuidos en los pacientes con HTA y dislipemia. En el análisis multivariante, sólo permanece significativa la asociación con la TAM basal en sentido negativo. DISCUSIÓN Los factores de riesgo vascular que predisponen a un accidente cerebrovascular en el SAHS no están completamente definidos. En este estudio, se encontró que la hemodinámica cerebral diurna está alterada en estos pacientes. Específicamente, se observó una reducción significativa en la VMF y el BHT en un grupo de pacientes con SAHS frente a controles. En resumen, este trabajo pone de manifiesto una alteración de la hemodinámica cerebral en situación basal y especialmente de un importante mecanismo de adaptación del flujo cerebral frente a cambios metabólicos, en un grupo de pacientes con SAHS frente a un grupo control de características similares. Hemos encontrado también que las alteraciones observadas se asocian de forma independiente a la presencia de cardiopatía isquémica, al sexo femenino y a la presencia de valores tensionales altos, compatibles con una hipertensión arterial mal controlada o no tratada; respecto a esto último, algunos autores han mostrado que la HTA y el SAHS tienen efectos acumulativos en la gravedad de la afectación vascular; por ello, cabe reseñar que, dada la muy elevada prevalencia de HTA en el SAHS, el riesgo cardiovascular de estos pacientes sería mucho mayor. Finalmente, en el grupo de pacientes existe una disminución muy importante de la VMF diurna en aquellos con mayor desaturación nocturna de oxígeno, y hemos encontrado una asociación positiva en este grupo de la VMF con la tensión arterial, lo que sugiere una posible alteración de la autorregulación, que ha sido descrita también en el SAHS, y que podría sumarse en este caso a la alteración de la VRC mediada por CO2. El SAHS es una patología muy prevalente, que se asocia a un riesgo cardiovascular aumentado y a una mayor morbimortalidad que concierne sobre todo a las edades medias de la vida. Se dispone de un tratamiento efectivo, la CPAP, que ha demostrado reducir el riesgo cardiovascular. Sin embargo, por motivos esencialmente económicos, es una patología insuficientemente diagnosticada y tratada, por lo que se hace necesario aumentar los medios materiales y humanos para poder atender a la mayoría de estos pacientes, sobre todo a los más graves. En este sentido, y dada la gran prevalencia de esta enfermedad, es importante también disponer de exploraciones, como el Doppler transcraneal en este caso, que permitan predecir el riesgo vascular y acotar mejor los límites de nuestra actividad diagnóstica y terapéutica. CONCLUSIONES 1. La velocidad media del flujo cerebral (VMF) medida por DTC está disminuida en un grupo de pacientes con SAHS respecto a un grupo control. 2. El descenso de la VMF se observa también en los participantes con cardiopatía isquémica. 3. La vasorreactividad cerebral a la hipercapnia medida por el test de apnea (BHT) está disminuida en un grupo de pacientes con SAHS respecto a un grupo control. 4. El descenso de la vasorreactividad cerebral medida por BHT se relaciona también con el sexo femenino y una mayor TAM basal. 5. Dentro del grupo SAHS, la velocidad media del flujo se relaciona negativamente con la gravedad de la desaturación nocturna y positivamente con la TAM basal.