Mecanismos de acción de fármacos inhibidores de proteinas tirosina quinasa en neuroblastomas infantiles

Resumen

El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia produciendo una elevada mortalidad en pacientes clasificados de alto riesgo. Por su implicación en el desarrollo tumoral, se analizó el perfil de activación de receptores con actividad tirosina quinasa (RTKs) en líneas celulares de neuroblastoma con el fin de seleccionar un inhibidor de estos receptores adecuado para el tratamiento de esta neoplasia. Sunitinib es un inhibidor de RTKs que demostró una elevada capacidad para reducir la viabilidad celular en estas líneas celulares, tanto en tratamientos simples como en tratamientos combinados con otros fármacos quimioterápicos. Esto nos indujo a profundizar en el mecanismo de acción de este inhibidor, así como en su efecto en la activación de RTKs y sobre las vías de señalización intracelulares reguladas por estos receptores, con el fin de evaluar la conveniencia de su utilización en el tratamiento de este tipo de tumores. Se observó que este fármaco inhibe la proliferación de las líneas celulares de neuroblastoma induciendo parada de ciclo celular y estimulando la apoptosis. Además, sunitinib induce la degradación de la proteína N-Myc mediante la inhibición de varios receptores tirosina quinasa y de la vía de señalización intracelular PI3K/Akt. Este efecto tiene correlación con un descenso en la secreción de VEGF de las células de neuroblastoma con amplificación del oncogén n-myc. El tratamiento con sunitinib induce la activación de las vías de señalización de Erk1/2 y mTOR/S6K como mecanismo compensatorio ante la inhibición de la vía de PI3K/Akt en las líneas celulares de neuroblastoma. Por último se evaluó la eficacia del fármaco en un modelo animal de neuroblastoma pudiéndose comprobar que sunitinib posee una importante actividad antitumoral en xenotransplantes de líneas celulares de neuroblastoma produciendo una gran disminución de la vascularización de los tumores generados en los ratones tratados con el fármaco.