La farmacogenética como herramienta de la medicina personalizada: desarrollo de estrategias para su implementación en la práctica clínica e identificación de nuevas asociaciones

Resumen

La Farmacogenética (PGx) representa en la actualidad una de las herramientas más importantes del paradigma de la medicina personalizada permitiendo evitar Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) así como maximizar la eficacia de los tratamientos farmacológicos y, en definitiva, optimizar el proceso de selección de la mejor pauta terapéutica para cada paciente. El primer objetivo de esta tesis doctoral, fue el desarrollo de una estrategia para la implementación de la PGx en la rutina clínica de un hospital de primer nivel asistencial adscrito al Sistema Nacional de Salud (SNS). Esta estrategia está basada en una plataforma de microarray de SNPs que permite el genotipado simultáneo de 180 polimorfismos de respuesta a fármacos. A lo largo de este período (2013-2018) se han realizado un total de 3532 estudios PGx para distintos fármacos y en pacientes de distintas patologías dentro de la rutina clínica del hospital. Por otro lado, se evaluó la utilidad de un protocolo multidisciplinar para la implementación del genotipado anticipado de CYP2C19 en una cohorte de pacientes hematológicos previo al trasplante de progenitores hematopoyéticos, definida como población de riesgo para el tratamiento o profilaxis con Voriconazol. Esta estrategia permitió aumentar notablemente el porcentaje de pacientes que alcanzaban el rango terapéutico diana así como reducir el tiempo necesario para alcanzarlo, mejorando de este modo el éxito del tratamiento. El último objetivo de este trabajo fue la identificación de nuevas asociaciones PGx que permitiesen mejorar los algoritmos monogénicos existentes para la optimización del tratamiento con Tacrolimus y Voriconazol, mediante la incorporación de nuevos biomarcadores asociados a la variabilidad en su farmacocinética. A lo largo de esta tesis doctoral se proponen nuevos biomarcadores no incluidos hasta la fecha en los algoritmos clínicos que podrían resultar de interés para la individualización del tratamiento con estos fármacos. En definitiva, en este trabajo se ha desarrollado una estrategia que ha permitido la implementación de la PGx en la práctica clínica de nuestro centro. Además, se ha demostrado la utilidad en la práctica clínica de un protocolo de genotipado anticipado en una cohorte de pacientes hematológicos previo al trasplante de progenitores hematopoyéticos definida como población de riesgo para el tratamiento o profilaxis con Voriconazol. Finalmente, se proponen modelos poligénicos de predicción del perfil farmacocinético de dos fármacos de uso clínico frecuente, Voriconazol y Tacrolimus, que parecen mejorar los algortimos clínicos monogénicos desarrollados hasta la fecha.