Nuevos reguladores en la polarización alternativa de macrófagosP38 Mapk y Arf

Resumen

En este trabajo nos hemos centrado en el estudio de la activación alternativa de los macrófagos, con el objetivo de dilucidar nuevos mecanismos por los que estas células adquieren un fenotipo M2. La activación alternativa (M2) juega un papel fundamental en una gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos, tales como la inflamación, el cierre de heridas, el remodelado tisular, la progresión tumoral e infecciones parasitarias, así como en enfermedades respiratorias. Hemos identificado dos nuevos reguladores en este tipo de activación, la quinasa p38 MAPK y el supresor tumoral ARF. Además, hemos estudiado los mecanismos por los cuales estas proteínas regulan la polarización M2. Nuestros resultados revelan que IL-4, además de activar STAT6 y PI3K, induce la fosforilación de p38 MAPK en macrófagos peritoneales de ratón. Además, la inactivación de p38 MAPK suprime la expresión de marcadores M2 tras la estimulación con IL-4, indicando que esta quinasa es fundamental en la polarización alternativa desencadenada por la señalización de IL-4. También hemos demostrado que los macrófagos peritoneales ARF-/- muestran un fenotipo M2 exacerbado tras la estimulación con IL-4, posiblemente debido a una mayor a activación y localización nuclear de STAT6. De acuerdo con los experimentos in vitro, los ratones deficientes en ARF exhiben un mayor fenotipo M2 in vivo, un modelo de polarización M2 inducido mediante la administración de quitina. Finalmente, la relevancia fisiológica de ARF se ha confirmado al observar alteraciones asociadas a los macrófagos M2 en el pulmón de los animales ARF-/- y a través de la regulación del crecimiento de los tumores vía modulación del microambiente tumoral. De hecho, en el modelo de implante tumoral subcutáneo de células B16F10, el déficit en ARF no solamente favorece el crecimiento del tumor, sino que también aumenta la infiltración de macrófagos y la angiogénesis. El análisis de las poblaciones de macrófagos presentes en el tumor muestra un fenotipo similar al M2. Además, la interacción de las células tumorales con los macrófagos ARF-/- induce una mayor migración de las células tumorales y la polarización de los macrófagos hacia un fenotipo M2 más exacerbado. En definitiva, hemos demostrado el papel que desempeñan las proteínas p38 MAPK y ARF en la polarización alternativa de macrófagos, consiguiendo así mejorar el conocimiento de la regulación de la respuesta inflamatoria.