Efecto de la grasa de la dieta sobre la endotoxemia y los niveles de los productos finales de glicación avanzada en pacientes con síndrome metabólico y en personas de edad avanzada

Laburpena

1. Introducción o motivación de la tesis El síndrome metabólico (SMet) es un estado fisiopatológico multifactorial que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y diabetes mellitus tipo2 (DMT2), y que se caracteriza por la presencia de resistencia a la insulina, una alteración del metabolismo hidrocarbonado y lipídico, hipertensión arterial y obesidad (1). Su patogenia se asocia a diferentes procesos crónicos como el estrés oxidativo (EOx) e inflamación (2). Se considera una enfermedad postprandial, ya que los pacientes presentan un exagerado aumento de los niveles plasmáticos de triglicéridos postprandiales, así como anormalidades en el metabolismo postprandial de las lipoproteínas (3). Estudios en modelos animales han demostrado que la absorción de grasa a nivel intestinal, promueve la absorción de endotoxinas bacterianas, como es el caso del lipopolisacárido (LPS), un componente de la membrana externa de las bacterias Gram negativas, que pueden ser parcialmente responsables o potenciar la respuesta inflamatoria postprandial de diferentes patologías como es el caso del SMet. Por otro lado, se ha descrito el posible papel de los productos finales de glicación avanzada (AGEs) en el desarrollo del SMet. Los AGEs constituyen un grupo heterogéneo de glicotoxinas citotóxicas pro-oxidantes que se acumulan gradualmente durante el envejecimiento, especialmente en el contexto de enfermedades crónicas. Los AGEs también se incorporan de manera exógena a través de la dieta contribuyendo al total de AGEs de un organismo (4). La dieta, y en particular su contenido en grasa, pueden modular la respuesta inflamatoria y reducir los niveles de EOx. Diferentes resultados de nuestro grupo de investigación demuestran que el consumo de una dieta rica en grasa monoinsaturada (MUFA), como es el caso de una dieta Mediterránea, en comparación con dietas ricas en grasa saturada (SFA), reduce la activación de la respuesta inflamatoria postprandial y del EOx en pacientes con SMet y en sujetos sanos de edad avanzada 2.Contenido de la investigación Objetivos Determinar el efecto del consumo a largo plazo de diferentes modelos de dieta con distinta cantidad y tipo de grasa, tanto en ayunas como en estado postprandial, en los niveles de los productos finales de glicación avanzada así como en los niveles del lipopolisacárido (LPS) y de la proteína de unión a LPS (LBP), en la patología del síndrome metabólico y en el desarrollo del envejecimiento, y su relación como condicionante del estrés oxidativo y de la respuesta inflamatoria. Sujetos, diseño y metodología La presente Tesis se llevó a cabo en el marco de dos estudios diferentes de intervención dietética: A. Estudio LIPGENE (NCT00429195), proyecto multicéntrico y europeo en pacientes con SMet, donde 75 de estos pacientes, correspondientes a la cohorte española, fueron aleatorizados para recibir una de las siguientes cuatro dietas isocalóricas durante un periodo de 12 semanas cada una: una dieta rica en SFA, una dieta rica en MUFA y dos dietas bajas en grasa y ricas en hidratos de carbono, suplementada o no con ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) n-3. Tras este periodo dietético, se realizó una sobrecarga grasa con el mismo tipo de grasa del periodo dietético que habían finalizado. En este estudio se evaluó el contenido de AGEs consumido a través de cada uno de los modelos de dieta, se determinó los niveles séricos de dichas glicotoxinas [metilglioxal (MG) y carboxi-metillisina (CML)] y la expresión de genes relacionados con el metabolismo de los mismos [receptores de AGEs, (AGER1 y RAGE), y los genes glioxalasa I (GloxI) y Sirtuina 1 (Sirt1)] (Artículo 1). Igualmente se evaluaron los niveles plasmáticos de LPS, y de LBP tanto en el basal, a las 12 semanas de cada una de las dietas y a las 4 horas de la sobrecarga grasa (Artículo 4). B. Estudio de intervención dietética en 20 personas sanas, mayores de 65 años, que fueron asignados al azar para recibir, en un diseño cruzado, cuatro dietas isocalóricas: una dieta Mediterránea, rica en aceite de oliva virgen (MUFA), con o sin suplementar con CoQ, una dieta occidental, rica en SFA y una dieta baja en grasas, rica en hidratos de carbono enriquecida con PUFA n-3, durante un período de unas 4 semanas cada una. Tras este periodo dietético, se realizó una sobrecarga grasa con el mismo tipo de grasa del periodo dietético que habían finalizado. Se estudió el efecto del tipo de grasa de la dieta (dieta Mediterránea, dieta rica en SFA y dieta baja en grasas, rica en hidratos de carbono y enriquecida en PUFA n-3) sobre los niveles de AGEs y el metabolismo de los mismos (Artículo 2), y si el aporte exógeno de CoQ tendría un efecto potenciador, por lo que estudiamos el efecto de la dieta Mediterránea suplementada en CoQ, la dieta Mediterránea sin suplementar y la dieta rica en SFA (Artículo 3). Además, analizamos si el tipo de grasa y cantidad de la misma en la dieta modulaba los niveles plasmáticos de LPS, y los niveles de LBP (Artículo 5). En todos los casos se usó la misma metodología y determinaciones utilizadas en el estudio LIPGENE. Resultados - Artículo 1: Se observó una reducción de los niveles séricos de MG y CML tras el consumo de una dieta rica en MUFA, en comparación con la dieta rica en SFA, con un efecto intermedio tras el consumo de la dieta bajas en grasa y ricas en hidratos de carbono, suplementada o no con PUFA n-3, tanto en ayunas como en el postprandio (p < 0.05). Igualmente, el consumo de la dieta rica en MUFA produjo un aumento en la expresión de los genes AGER1, GloxI y Sirt1 (relacionados con la destoxificación de AGEs y reducción del EOx) y una disminución de la expresión del gen RAGE (relacionado con el inicio de la respuesta inflamatoria), en comparación con las demás dietas (p < 0.05). Análisis de correlación mostraron que los niveles de MG y de CML se asociaban positivamente con la expresión de genes y parámetros relacionados con EOx e inflamación (RAGE, 8-hidroxi-deoxi-guanosina, LDL oxidada) y de manera negativa con la expresión de genes y parámetros relacionados con la defensa antioxidante (GloxI, glutatión peroxidasa y tioredoxina). - Artículo 2: En una población sana de edad avanzada, el consumo de una dieta Mediterránea produjo una disminución de los niveles de MG y CML y de la expresión de RAGE, y un aumento de la expresión de AGER1 y GloxI, en comparación con una dieta rica en SFA, con un efecto intermedio para la dieta rica en hidratos de carbono y enriquecida en PUFA n-3, tanto en ayunas como a nivel postprandial (p < 0.05). Análisis de regresión lineal múltiple mostraron una asociación independiente entre parámetros relacionados con EOx e inflamación y los niveles séricos de MG y CML y la expresión de AGER1. - Artículo 3: La adición de CoQ a la dieta Mediterránea produjo una reducción de los niveles séricos de MG y CML y un aumento de la expresión de AGER1 y GloxI durante el postprandio, en comparación con la dieta Mediterránea sin suplementar, en una población sana de edad avanzada (p < 0.05). Estudios de correlación mostraron que la expresión génica de AGER1 se asociaba, de manera negativa, con la expresión de genes y parámetros relacionados con EOx e inflamación (8-isoprostanos y proteínas carboniladas) y de manera positiva con parámetros relacionados con la defensa antioxidante (Nrf2, óxido nítrico, tioredoxina), mientras que la expresión génica de RAGE se correlacionó, manera positiva, con la expresión de genes y parámetros relacionados con EOx e inflamación (8-isoprostanos o niveles séricos de MG). - Artículo 4: El consumo de la dieta rica en SFA produjo un aumento postprandial de los niveles plasmáticos de LPS en comparación con las demás dietas en pacientes con SMet (p < 0.05). Además se demostró una asociación positiva entre los niveles postprandiales de LPS y los niveles plasmáticos de la forma soluble de P-selectina y de VCAM-1 y de la expresión génica de IkBα, Nrf2, PPARγ y MIF1, y una asociación negativa con expresión génica de NFkB (p < 0.05). - Artículo 5: El consumo de una dieta rica en hidratos de carbono y enriquecida en PUFA n-3 redujo los niveles plasmáticos de LPS y LBP en ayunas en comparación con las dietas una población sana de edad avanzada (p < 0.05). Los niveles de LPS, en ayunas, se correlacionaron de manera positiva con la expresión génica de IkBα y MCP1 así como con los niveles plasmáticos postprandiales de LPS (todos los valores de p < 0.05). Los niveles plasmáticos de LBP, en ayunas, se correlacionaron de manera positiva con los niveles plasmáticos de MCP1 (p < 0.05). 3.Conclusión El consumo de una dieta rica en ácidos grasos monoinsaturados, en comparación con una dieta rica en ácidos grasos saturados o una dieta baja en grasa y rica en hidratos de carbono complejos con o sin suplementar con ácidos grasos poliinsaturados n-3, produce una menor acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGEs) y una menor absorción intestinal de endotoxinas bacterianas (LPS), reduciendo así el estado pro-inflamatorio postprandial y el estrés oxidativo en pacientes con síndrome metabólico y en población sana de edad avanzada. 4. Bibliografía 1. Magliano DJ, Shaw JE, Zimmet PZ. How to best define the metabolic syndrome. Ann Med 2006;38:34-41. 2. Sonnenberg GE, Krakower GR, Kissebah AH. A novel pathway to the manifestations of metabolic syndrome. Obes Res 2004;12:180-6. 3. Cardona F, Tinahones, F.J. Relation Of Postprandial Hypertriglyceridemia with Insulin Resistance in Patients with the Metabolic Syndrome. Postprandial hypertriglyceridemia & metabolic syndrome. Endocrinología y Nutrición 2006;53:345-52. 4.Uribarri J, del Castillo MD, de la Maza MP, et al. Dietary advanced glycation end products and their role in health and disease. Adv Nutr 2015;6:461-73.