Estudio observacional descriptivo sobre la eficacia y efectos adversos de los inmunomoduladores tiopurínicos en la enfermedad inflamatoria intestinal

Resumen

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) es un trastorno inflamatorio crónico que engloba tres entidades: la enfermedad de Crohn (EC), la colitis ulcerosa (CU) y la colitis no clasificada. Su etiología no es del todo conocida, aunque parece implicar factores genéticos, ambientales y una respuesta inmune inadecuada. La EII alterna habitualmente periodos de actividad inflamatoria con otros sin actividad. El tratamiento médico es fundamental tanto para el control de los periodos de actividad como para el mantenimiento de la respuesta clínica, disminuyendo el riesgo de nuevos brotes. Las tiopurinas, azatioprina (AZA) y mercaptopurina (MP), son análogos de las purinas con actividad inmunosupresora que se utilizan para el tratamiento de diversos procesos inmunomediados, entre ellos en la EII. Su indicación fundamental es en el tratamiento de mantenimiento tanto en la EC como en la CU. Estas moléculas se sintetizaron a mediados del siglo XX y se empezaron a utilizar en la EII a partir de los años 60. A pesar de la disponibilidad de nuevos tratamiento revolucionarios en la EII, como los fármacos biológicos, el uso de las tiopurinas en la EII sigue siendo fundamental. No obstante, no todos los pacientes se benefician del tratamiento con tiopurinas, bien sea por falta de respuesta o por aparición de efectos adversos. Por ello, es importante evaluar la utilidad del tratamiento con tiopurinas y el riesgo de eventos adversos que conlleva esta terapia. La finalidad del presente proyecto de investigación es conocer la eficacia del tratamiento con inmunomoduladores tiopurínicos, los efectos secundarios, y el impacto de estos efectos secundarios en el manejo habitual de los pacientes con EII en nuestro medio, además de valorar la utilidad de la determinación de tiopurina metiltransferasa (TPMT) y la realización de analíticas rutinarias en el manejo de estos pacientes. Estos datos nos ayudarían a realizar un mejor balance riesgo-beneficio del tratamiento con inmunosupresores tiopurínicos y a optimizar el tratamiento. Métodos Estudio retrospectivo observacional descriptivo. Se incluyeron de forma consecutiva los pacientes valorados en la consulta monográfica de EII del Hospital Universitario de Fuenlabrada durante el año de duración del reclutamiento (Noviembre 2012 a Noviembre 2013) que recibían durante este periodo o habían recibido previamente AZA o MP para el tratamiento de la EII. Se recogieron datos demográficos, características de la EII, eficacia y efectos adversos del tratamiento con tiopurinas y parámetros analíticos directamente de los pacientes durante la visita en consulta y mediante la revisión de su historia clínica informatizada. Resultados Se incluyeron 272 pacientes tratados con AZA: 211 con EC (78%), 57 con CU (21%) y 4 con colitis no clasificable (1%), 138 varones (51%), 39% fumadores, con una edad media de 36 ±14 años. La AZA fue la tiopurina inicial de elección en nuestro medio (99%), administrándose únicamente MP como tiopurina de inicio en 3 pacientes. La indicación más frecuente del tratamiento con tiopurinas fue la corticodependencia (77%), iniciándose a los 2 años (RIC 10-84 meses) desde el diagnóstico de la EII. La mediana de dosis de AZA fue de 2,3 mg/Kg/día (RIC 2,0-2,5 mg/kg/día). Los pacientes fueron seguidos una mediana de 36 meses (RIC 8-84 meses). El 56% de los pacientes presentaron respuesta al tratamiento con AZA sin la necesidad de cambiar a metotrexato, usar fármacos biológicos ni precisar cirugía por su EII durante el seguimiento. El factor principal que limitó el mantenimiento del tratamiento con AZA fue la aparición de efectos secundarios. Observamos que el 44,5% de los pacientes presentaron algún evento adverso, con una mediana de aparición de 62 días (RIC 21-365 días) desde el inicio del tratamiento, siendo los más comunes la intolerancia digestiva (13%) y la hepatotoxicidad (11%). Observamos mielotoxicidad en un 7% de los pacientes, apareciendo más tardíamente (9 meses: RIC 4-24 meses). Mediantes análisis multivariante se analizó el papel del sexo, la edad al inicio del tratamiento, el tipo de EII, el tabaquismo y el uso concomitante de fármacos biológicos como factores predictores de aparición global de eventos adversos al tratamiento con AZA sin encontrar relación significativa. La hepatotoxicidad fue más frecuente en varones que en mujeres (16% vs. 7%; OR 2,6, IC 95% 1,2-6) y en pacientes con CU que con EC (21 vs. 9%; RR 2,3, IC 95% 1,2-4,5). Los efectos secundarios condicionaron que en el 20% de los pacientes se retirara la AZA durante los 6 primeros meses de tratamiento. Además, los efectos adversos fueron la causa fundamental de retirada del tratamiento durante el seguimiento (61%). En la mayoría de los pacientes (59%) en los que se retiró AZA por efectos adversos se inició posteriormente tratamiento con MP. Durante el tratamiento con MP (mediana 15 meses; RIC 1,5-47 meses) el 40% de los pacientes (IC 95% 26-55%) presentó respuesta, teniendo que retirar el fármaco por efectos adversos en el 32,5%. En nuestra serie no encontramos relación entre los valores de TPMT y el desarrollo de efectos secundarios, teniendo todos los pacientes valores intermedios o altos de TPMT, con un valor mínimo de 7,4 U/ml. En el caso de la pancreatitis aguda se observó una tendencia a valores medios de TPMT menores en pacientes con pancreatitis aguda respecto a los pacientes sin pancreatitis (17,3 vs. 20,1 U/ml; p=0,06). Durante el primer año de tratamiento se observó un incremento de los valores de AST, hemoglobina, bilirrubina total y volumen corpuscular medio mientras que los valores de GGT, leucocitos y plaquetas descendieron, sin variar los de ALT y fosfatasa alcalina. Conclusiones 1. La azatioprina es la tiopurina de elección en nuestro medio, siendo la indicación principal para su utilización la corticodependencia e iniciándose con una mediana de 2 años desde el diagnóstico de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. 2. El tratamiento con azatioprina es efectivo a largo plazo en más de la mitad de los pacientes, sin ser necesario el cambio por metotrexato, la necesidad de fármacos biológicos ni la cirugía. 3. Cerca de la mitad de los pacientes tratados con azatioprina presentan algún efecto adverso secundario al tratamiento, siendo los más frecuentes la intolerancia digestiva y la hepatotoxicidad. 4. Los efectos adversos suelen aparecer al inicio del tratamiento, con una mediana de 2 meses, salvo la mielotoxicidad que aparece de forma más tardía, con una mediana de 9 meses. 5. La colitis ulcerosa y el sexo masculino se relacionaron con una mayor frecuencia de aparición de hepatotoxicidad, sin encontrar otros factores predictores de aparición de efectos adversos. 6. Los efectos secundarios condicionan la retirada de azatioprina en uno de cada cinco pacientes durante los primeros 6 meses de terapia, siendo la causa más frecuente de retirada del fármaco durante el tratamiento. 7. La mercaptopurina es una alternativa terapéutica en buena parte de los casos en los que se retira la azatioprina antes de considerar la subida de escalón terapéutico, con una eficacia a largo plazo del 40%. 8. Los valores de TPMT no se relacionaron con el desarrollo de efectos adversos en nuestra serie. 9. El tratamiento con azatioprina se asocia a un incremento de los valores de AST, hemoglobina, bilirrubina y volumen corpuscular medio, y a un descenso de GGT, leucocitos y plaquetas.