Efectos de mutaciones en el locus de enzimas metabolizadoras de fármacos en el hombre

Abstract

Las enzinas metabolizadoras de fármacos y carcinnógenos contienen dos tipos principales de enzimas: las de fase I, constituida principalmente por las enzimas del citocromo P450, y las de fase II, como las N-acetiltrnasferasas entre otras. Ya que estas enzimas están implicadas en procesos de activación y desactivación de carcinógenos y mutágenos, se puede predecir que cualquier alteración en la actividad de estas enzimas podría resultar en una alterada susceptiblidad para el cáncer. Se ha etudiado la implicación de algunas de estas enzimas ( CYP2D6, CYUP3A, NAT1 y NAT2) en el riesgo de desarrollar cáncer de prostata. El gen codificador de las enzimas NAT1 y NAT2 está localizado en una región que frecuentemente se pierde en algunos tipos de tumores, entre ellos el cáncer de próstata. Mediante PCR (reacción en cadena de la polimerasa) y RFLP (polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción) se detectaron mutaciones de los genes CYP2D6 y NAT2 en 94 pacientes con cáncer de próstata y 160 voluntarios sanos. 11 muestras de tejido de próstata fueron genotipadas para CYP3A y NAT2 usando los sustratos específicos dextrometorfano, dextorfano y sulfametacina respectivamente. En general se obtuvieron las siguientes conclusiones: En tejido prostático humano se expresan actividades enzimáticas dextrometorfano o-demetilasa, dextrofano N-demetilasa y sufametacina N-acetiltransferasa. Todas ellas presentaron considerable variablidad interindiviudal. La actividad dextrometorfan o-demetilasa tiene características cinéticas similares a la actividad CYP2D6 hepática humana y nmuestra dependencia con el genotipo CYP2D6. La actividad dextrorfano N-demetilasa tiene características cinéticas similares a la actividad CYP3A hepátiaca humana. La actividad sulfametacina N-acetiltranserasa tiene características cinéticas diferentes de la actividad N-acetiltrnsfersa hepática no muestra dependencia con los genopitos NAT1 ni NAT 2, por t