Papel de lrrk2 en autofagiaposible implicación en la enfermedad de parkinson

Resumen

La enfermedad de Parkinson (EP) es un desorden neurodegenerativo asociado a la pérdida de neuronas dopaminérgicas nigroestriatales. Su etiología es probablemente multifactorial, en la cual intervienen factores tanto ambientales como genéticos. Entre los factores de riesgo ambientales encontramos la exposición a pesticidas ó determinadas toxinas como el 1-metil-4-fenil-1,2,3,6, -tetrahidropiridina (MPTP). El MPTP es transformado en las células por la enzima MAO-B en el ión 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+), metabolito descrito en como inductor de autofagia. El estudio de los factores genéticos va tomando cada vez más importancia, conociéndose más de 12 genes implicados directamente con la EP. El gen PARK8 es el responsable de la expresión de la proteína LRRK2. Existen multitud de mutaciones en esta proteína asociadas a la EP, entre otras la G2019S o R1441G que provocan un aumento de la actividad kinasa de LRRK2. La autofagia es un proceso por el cual las células reciclan los productos que no son de utilidad para la misma. Las proteínas mal plegadas, además de por otros mecanismos, pueden ser eliminados por autofagia, por lo tanto un fallo en este mecanismo podría provocar una acumulación de estas proteínas truncadas y provocar daños celulares. En este trabajo valoramos el efecto que las mutaciones G2019S y R1441G de LRRK2 tienen sobre la autofagia tanto basal como inducida por MPP+ en fibroblastos humanos, provenientes de pacientes con EP heterocigotos para dichas mutaciones. Hemos observado unos niveles basales superiores de autofagia en los fibroblastos con las mutaciones G2019S y R1441G de LRRK2, que además se acompaña de una mayor sensibilidad de dichas células ante un estímulo de muerte como es el MPP+, respecto a las células que no presentan dichas mutaciones. El esclarecimiento del mecanismo medianteel cuál la autofagia exacerbada presentes en las células con las mutaciones G2019S y R1441G de LRRK2 y la valoración de si esta, es responsable al menos en parte de la mayor toxicidad presentada por las mismas podría permitir la elaboración de estrategias que puedan inhibir la muerte celular presentada ante determinados estímulos de muerte como es el MPP+.