Regulación postraduccional de la proteína tau en respuesta a estrés hiperosmótico

Resumen

La célula, unidad fundamental de la vida, debe reaccionar de manera rápida y efectiva ante numerosos estímulos para adaptarse a su entorno. En este proceso de adaptación, el proteoma se modula de manera dinámica en función de las necesidades de la célula. Así, el mantenimiento de la homeostasis proteica representa un proceso crítico para la viabilidad celular y su desregulación está implicada en el desarrollo de numerosas patologías, entre las que se encuentran las enfermedades neurodegenerativas. Un subgrupo dentro de este tipo de patologías lo constituyen las llamadas tauopatías, término que engloba una serie de trastornos neurodegenerativos en los que el metabolismo de la proteína asociada a microtúbulos Tau se encuentra alterado. En el presente trabajo hemos estudiado los mecanismos de regulación postraduccional de la proteína Tau en respuesta a un tipo concreto de estrés celular, el estrés hiperosmótico. Nuestros resultados muestran que, en las células HEK293 transfectadas de manera transitoria con la isoforma hTau40, el residuo Thr50 de la proteína resulta fosforilado a través de un mecanismo en el que participan las quinasas JNKs y ERK1/2, pero no las p38 MAPKs ni ERK5. Mediante el uso de mutantes de Tau en el residuo Thr50, comprobamos que la fosforilación en esta posición disminuye la capacidad de asociación de Tau al citoesqueleto celular y a los microtúbulos, lo cual se traduce en una menor protección de los mismos frente a los procesos de despolimerización. Adicionalmente, la fosforilación en el residuo Thr50 reduce la capacidad de Tau para promover la polimerización de las moléculas de tubulina "in vitro". Por otra parte, en este trabajo mostramos que, en las mismas condiciones experimentales, la proteína Tau que expresan las células de neuroblastoma humano SH-SY5Y resulta parcialmente proteolizada. En este proceso participan al menos dos sistemas proteolíticos, las caspasas y el proteasoma, a través de un mecanismo coordinado en el que el producto de la acción de la caspasa 3/7 es posteriormente sustrato de la vía ubiquitina-proteasoma. Además, mostramos que la actividad de ambos tipos de proteasas se encuentra parcialmente regulada por las vías de señalización de las quinasas JNKs y ERK1/2, siendo independiente de la señalización mediada por las quinasas p38.