Variabilidad genética de la homeostasis de histamina y su repercusión clínica en la intolerancia a antiinflamatorios no esteroideos

Resumen

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) figuran entre los fármacos más frecuentemente utilizados en la mayoría de los países occidentales debido a que presentan una buena relación coste/eficacia, así como por su relativa seguridad. En los últimos años, se ha producido un aumento progresivo de su uso en todos los grupos de edad, tanto por prescripción médica como por automedicación, y han aumentado las reacciones de hipersensibilidad a los mismos. Estas reacciones incluyen mecanismos inmunológicos específicos u otros en los que se liberan mediadores tras una interacción entre el fármaco y los sistemas de liberación. Por lo tanto para conocer los mecanismos de las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos es necesario estudiar los procesos implicados en la liberación y la homeostasis de mediadores celulares, incluyendo enzimas que catalizan su síntesis y degradación, y los receptores celulares a través de los cuales ejercen su acción. En este trabajo se ha analizado la variabilidad de los genes que codifican las enzimas que catalizan la síntesis y el catabolismo de histamina, HDC, HNMT y ABP1 y los receptores de histamina HRH1, HRH2 y HRH4. En el caso del gen ABP1 se ha analizado además el efecto sobre la actividad enzimática de tres SNPs que producen cambios de aminoácidos en la enzima y cuyo efecto era, hasta el inicio del estudio, desconocido. Las principales conclusiones de este estudio son las siguientes: 1.En el gen que codifica la histidina decarboxilasa (HDC) se han identificado tres nuevos polimorfismos, uno de los cuales es no sinónimo y causa el cambio de aminoácido Thr31Met. 2. El gen que codifica la enzima diamino oxidasa (ABP1) tiene tres polimorfismos no sinónimos frecuentes en la población de estudio que causan los cambios de aminoácido Thr16Met, Ser332Phe y His645Asp; 3. Los polimorfismos de ABP1 que inducen los cambios Thr16Met e His645Asp provocan alteraciones significativas en la cinética de la enzima, que conducen a una disminución significativa en el valor de Vmax/Km; 4. Además del genotipo, el principal determinante de la Vmax de ABP1 en suero en individuos sanos es el sexo; 5. Los portadores del polimorfismo ABP1 Thr16Met presentan un riesgo más elevado de desarrollar intolerancia cruzada a antiinflamatorios no esteroideos que los no portadores, mientras que este riesgo no se relaciona significativamente con otros polimorfismos no sinónimos en los genes ABP1, HDC, HNMT, HRH1, HRH2 y HRH4.