Efectos de la inhibición de la ruta de biosíntesis del colesterol sobre el crecimiento neuronal

Zusammenfassung

La Tesis se centra en el estudio del papel de diferentes compuestos que bien participan, bien inhiben la síntesis del colesterol, sobre el crecimiento de neuroblastos fetales de rata. Se analiza el papel de la lovastatina, un inhibidor competitivo de la hidroxi-metil glutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), sobre el crecimiento celular. Los resultados muestran que la lovastatina inhibe el crecimiento celular induciendo la meurte por apoptosis. Esto se demuestra mediante estudios morfológicos, análisis de la aneuploidía mediante citometría de flujo, patrón de electroforesis de DNA en escalera y tinción nuclear. Se analiza además, el mecanismo por el cual pudiera estar actuando la lovastatina y mediante análisis de la farnesilación y geranilgeranilación de diferentes proteínas de la cascada de transducción, se llega a la conclusión de que la lovastatina inhibe la prenilación de la proteína Ras y de la proteína Rho A. La inhibición de estas proteínas conduce a la inactivación de rutas implicadas en la proliferación celular, como la de ERK kinasa y la activación de cascadas que conducen a la muerte celular, como la de JNKs. Esto se comprueba mediante la valoración de los niveles de fosforilación de las proteínas implicadas. El efecto de la lovastatina es prevenido por el mevalonato y no lo es por otros componentes de la ruta como escualeno y colesterol.