Estudio de la regulación epigenética y rutas de señalización celular implicadas en respuesta a quimioterapia con cisplatino en cáncer no microcítico de pulmón

Resumen

El cáncer no microcítico de pulmón (CNMP) comprende más de un 80% de los casos de cáncer de pulmón, con 1,2 millones de casos nuevos en el mundo cada año. El cisplatino (CDDP), se utiliza como tratamiento estándar en este tipo de cáncer en estadios avanzados en combinación con otros agentes quimioterápicos, sin embargo esta terapia dista de dar los resultados esperados debido al frecuente desarrollo de resistencia. Los mecanismos moleculares por los cuales se desarrolla la resistencia a CDDP no están claros, pero se creen multifactoriales, entre ellos se encuentran numerosos eventos moleculares y cambios genéticos y epigenéticos. Una mayor comprensión de este proceso de resistencia podría ayudar al desarrollo de biomarcadores que predigan resistencia a CDDP en CNMP, con lo que se podría conseguir la identificación de tratamientos personalizados para los pacientes llevando a una reducción tanto de la mortalidad como de efectos secundarios innecesarios. Con el objetivo de profundizar en el conocimiento de los mecanismos de regulación de la expresión génica y vías de señalización implicadas en el proceso de resistencia a CDDP el trabajo se dividió en dos bloques en los que se estudió, por una parte los cambios epigenéticos mediados por la exposición a CDDP y por otra, las vías de señalización en las que están involucradas las proteínas MKP1, PI3K/AKT y NF¿B, también relacionadas con la resistencia a dicho agente quimioterápico. Así en primer lugar observamos que la metilación del promotor de IGFBP-3 induce resistencia a CDDP, y que este proceso ocurre a través de la activación de la vía de supervivencia de IGF-IR/PI3K/AKT en células tumorales. Además existe una fuerte correlación entre el estado de metilación del promotor de IGFBP-3 y la respuesta a CDDP en muestras de pacientes de CNMP. También se observó que los pacientes en estadio I que no presentan el promotor de IGFBP-3 metilado muestran mayor supervivencia libre de enfermedad que aquellos con el promotor metilado y por último, que la conjugación de los datos sobre el estado de metilación del gen IGFBP-3 junto con el estado de activación de los receptores IGF-IR y EGFR así como de la proteína AKT en muestras de pacientes, puede permitirnos predecir con una alta especificidad y exactitud si éstas responderán o no a CDDP. En segundo lugar, hemos observado que además de la vía de señalización de PI3K/AKT, las vías de NF¿B y la función de la fosfatasa MKP1 también están implicadas en la respuesta a CDDP en CNMP. Además se ha observado en muestras de pacientes de CNMP que un 20% de éstas presentan la expresión de p65/RelA y RelB en el núcleo, y que las líneas tumorales que tenían mayor activación de la vía de NF¿B son las más sensibles al fármaco bortezomib. Extrapolando estos datos a la clínica nos indicarían que tal vez aquel porcentaje de pacientes de CNMP que presentasen NF¿B activo en sus biopsias podrían beneficiarse del tratamiento con bortezomib, y que probablemente no respondan o respondan pobremente a la quimioterapia con CDDP. Unificando los resultados globales de esta tesis, observamos que la activación de las rutas estudiadas (PI3K/AKT y NF¿B), los bajos niveles de expresión de IGFBP-3 y los altos niveles de la proteína MKP1 corresponden con una alta IC50 en cinco líneas tumorales de CNMP analizadas. Finalmente, en este trabajo hemos descrito diferentes biomarcadores de predicción de resistencia a CDDP, que podrían ser utilizados para un tratamiento personalizado en pacientes con CNMP, resultando en un mayor beneficio clínico.