Estudio de las acciones del ácido retinoico en combinación con el interferón 'gamma' o el ácido poliinosínico-policitidílico en células de cáncer de mama

Resumen

El ácido retinoico (AR), derivado de la vitamina A, regula importantes procesos celulares como el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de células normales y tumorales. En general, el AR ejerce su acción a través de su unión a los receptores nucleares RAR y RXR, los cuales actúan como factores de transcripción dependientes de ligando, modulando la expresión de sus genes diana. El AR solo o en combinación con otros agentes ha demostrado una gran eficacia en el tratamiento de ciertos tipos de leucemias y tiene un enorme potencial en el tratamiento y la prevención de diversos tipos de cáncer, entre los que se incluye el cáncer de mama, debido principalmente a su habilidad para inhibir el crecimiento celular, promover la diferenciación e inducir en algunos casos la apoptosis. En la actualidad, existe un gran interés en desvelar el mecanismo molecular que subyace a la actividad antitumoral del AR, solo o en combinación con otros agentes con el fin de mejorar sus efectos terapéuticos. Los resultados de este estudio sugieren que la inhibición de la proliferación por la acción del ácido 9-cis retinoico (9cRA) en combinación con el interferón-¿ (IFN¿) se asocia con la inducción de la expresión de la proteína inhibidora de la apoptosis cIAP2 en diversos modelos celulares in vitro de cáncer de mama humano.Mediante experimentos de mapeo y de mutagénesis del promotor de cIAP2, se ha determinado que el 9cRA y el IFN¿ inducen la expresión de cIAP2 a través de la interferencia o el ¿crosstalk¿ con NF-kappaB. En las células SK-BR-3, se ha descrito que el 9cRA y el IFN¿ inducen la expresión de genes proapoptóticos como TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand), aunque la expresión de estos genes se asocia con una escasa inducción de la apoptosis. La expresión paralela de programas antiapoptóticos y en concreto de cIAP2, podría ser la causa de la escasa inducción de la apoptosis por parte del AR y eI IFN¿ en estos sistemas celulares; sin embargo, la depleción de cIAP2 mediante la transfección de un ARN interferente, no altera la sensibilidad de las células SK-BR-3 a los efectos proapotogénicos del AR en combinación con el IFN¿. Nuestros resultados sugieren un papel para cIAP2 más complejo en la señalización mediada por el 9cRA en combinación con el IFN¿ en las células SK-BR-3 del esperado inicialmente. Por otra parte, la inhibición de la proliferación por la acción del 9cRA en combinación con el IFN¿ se asocia con la inducción de la expresión del receptor tipo-Toll 3 (TLR3) en diversos sistemas celulares de cáncer de mama. Aún más importante, nuestros estudios revelan que el 9cRA, por sí solo, induce la expresión de TLR3 en células de cáncer de mama. TLR3 es un miembro de la familia de receptores TLR del sistema inmune innato que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos, y que recientemente ha sido reconocido como diana molecular para el tratamiento del cáncer, ya que es capaz de mediar la apoptosis en diferentes tipos de células tumorales. El ácido poliinosínicopolicitidílico [poly(I:C)], un análogo sintético de ARN de cadena doble y un ligando para TLR3, es capaz de inducir la apoptosis en distintos tipos de células tumorales humanas y ha sido empleado como adyuvante en la terapia del cáncer. Los resultados de este estudio demuestran que la combinación del 9cRA con el poly(I:C) inhibe el crecimiento e induce la apoptosis en células de cáncer de mama de manera dependiente de TLR3 y del factor de trascripción IRF3. Además, en este proceso está involucrada la señalización autocrina de los interferones de tipo I, la activación de la caspasa-8 y la caspasa -3 y la expresión y la actividad del ligando de muerte TRAIL. Los resultados de este estudio señalan al 9cRA en combinación con el poly(I:C) como un potencial tratamiento del cáncer de mama y abogan por terapias combinadas basadas en el AR que actúen vía TRAIL para erradicar las células tumorales.