Mecanismos inmunológicos relacionados con la progresión asociada a la edad en la esclerosis múltiple

Resumen

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune crónica del Sistema Nervioso Central (SNC) en cuya fase inicial juega un papel destacado la inmunidad adaptativa. Sin embargo, la enfermedad se modifica con la edad: bajan la tasa de brotes, el número de lesiones activas en la sustancia blanca y el número de linfocitos en el SNC; mientras que aumenta la discapacidad. Además, disminuye la eficacia de los tratamientos actuales, centrados en frenar la inmunidad adaptativa, y aumenta su riesgo asociado de efectos secundarios graves. Datos preliminares sugieren que el aumento de la edad en la EM podría relacionarse con la activación de la respuesta innata y el descenso de la adaptativa. Este proceso y sus factores inmunológicos implicados se ignoran en su mayoría. Además, la EM es heterogénea y se desconoce si la presencia de bandas oligoclonales de IgM lípido-específicas (BOCM-LE), asociadas con un perfil altamente inflamatorio, podría influenciar este proceso. Por ello, nos planteamos analizar los cambios relacionados con la edad en la respuesta inmune del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la sangre periférica de los pacientes con EM y evaluar la posible influencia del perfil inmunológico en dichos cambios. Para ello analizamos los datos clínicos e inmunológicos de 264 pacientes con EM y examinamos la presencia de bandas oligoclonales de IgG y BOCM-LE en LCR y suero. Analizamos mediante citometría de flujo las poblaciones leucocitarias de LCR y sangre periférica y estudiamos su producción intracelular de citoquinas. Cuantificamos por ELISA factores solubles asociados con la respuesta inmune en LCR y la IgG anti-CMV (Citomegalovirus) en suero. Evaluamos la relación de estas variables con la edad mediante correlación de Spearman. Los pacientes con EM mostraron una disminución del número de linfocitos y células NK y un incremento relativo de monocitos en LCR, lo cual se pudo evidenciar a partir de los 45 años. El descenso de los linfocitos y las células NK sólo se produjo en los pacientes BOCM-LE-, lo que se reflejó en los linfocitos T CD4, sus diferentes subpoblaciones y las células CD4 productoras de IFN-¿, TNF-¿, IL-17 y GM-CSF. El número de linfocitos T CD8, de sus subpoblaciones (a excepción de las células de memoria residente) y de las células CD8 productoras de IFN-¿, TNF-¿ y GM-CSF también descendió en el grupo BOCM-LE-. Los linfocitos B bajaron en número y porcentaje en el grupo BOCM-LE-, lo que se acompañó de la caída de las poblaciones B naïve, de memoria y plasmablastos. El número de células B productoras de TNF-¿ disminuyó en los grupos BOCM-LE- y BOCM-LE+. El porcentaje de monocitos productores de IL-1ß aumentó en ambos grupos; mientras que el de monocitos productores de TNF-¿ sólo se incrementó en el BOCM-LE+ y el de monocitos productores de IL-6 en el BOCM-LE-. El PD-L1 y la activina A se incrementaron con la edad en ambos grupos; mientras que, la CHI3L1 y la GFAP sólo aumentaron en el BOCM-LE-. En la sangre periférica del grupo BOCM-LE- aumentó la IgG anti-CMV y disminuyó el porcentaje de linfocitos T CD8 naïve y plasmablastos. Aunque el EDSS y el MSSS eran superiores en los pacientes BOCM-LE+, el EDSS sólo se incrementó con la edad en los BOCM-LE-, lo que se asoció con el aumento de la CHI3L1 y de monocitos productores de IL-6 en LCR. Los valores más altos de MSSS de los pacientes BOCM-LE+ se relacionaron con el aumento de monocitos productores de IL-1ß y de activina A y CHI3L1 en LCR. Concluimos que el aumento de la edad en los pacientes con EM se acompaña del descenso de la respuesta adaptativa y el incremento de la respuesta innata en el SNC. Este proceso ocurre de manera precoz, puesto que ya a los 45 años se hace patente, y se ve influenciado por el perfil inmunológico de los pacientes, ya que sólo los BOCM-LE- muestran este descenso. Sin embargo, en ambos grupos se produce la activación de la respuesta innata, pero con un patrón desigual, lo que se relaciona con su diferente evolución del EDSS y el MSSS.