Implicación de la vía kinurenina en los efectos inmediatos y a largo plazo inducidos por 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA, éxtasis) en cerebro de rata

Resumen

MDMA es un derivado anfetamínico con actividad psicótropa. La administración de una dosis neurotóxica de MDMA induce un daño serotoninérgico que está estrechamente relacionado con el estrés oxidativo generado de forma inmediata tras la administración de la droga. El triptófano (TRP) es un aminoácido esencial que actúa como precursor de la síntesis de serotonina (5-HT). Las concentraciones disponibles de este aminoácido son reguladas principalmente por la vía de kinurenina, una ruta metabólica responsable de la producción de metabolitos biológicamente activos, cuya desregulación ha sido asociada a varias enfermedades neurológicas. El principal metabolito derivado de esta vía, la kinurenina (KYN) puede actuar como agonista endógeno del receptor de hidrocarburos de arilo (AhR). Este receptor es un factor de transcripción cuya actividad está relacionada con diversos mecanismos celulares como la modulación de la respuesta inmune o la activación de defensas antioxidantes. Teniendo esto en consideración, el objetivo de este estudio fue determinar si la administración de una dosis neurotóxica de MDMA conduce a la alteración de la vía de kinurenina produciendo un incremento de la concentración de KYN que podría desencadenar mecanismos neuroprotectores frente al daño serotoninérgico inducido por la droga mediante la activación de los AhR. Los resultados muestran un aumento de la concentración de KYN en hipocampo, corteza y plasma en las primeras horas tras la inyección de MDMA, como resultado de un aumento de la actividad enzimática de la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) en el hígado. El tratamiento con un inhibidor de TDO potenció el efecto neurotóxico a largo plazo producido por la droga, mientras que la administración de L-kinurenina junto con probenecid lo atenuó, indicando que el incremento de los niveles de KYN inducido por MDMA podría limitar el daño serotoninérgico derivado de su administración. MDMA indujo un aumento de la actividad transcripcional de los AhR a corto plazo. El bloqueo del receptor mediante un antagonista potenció la neurotoxicidad producida por MDMA en hipocampo y corteza frontal, mientras que la administración del 3,3¿-diindolilmetano, agonista de AhR, previno parcialmente el daño serotoninérgico en estas áreas cerebrales. Estos resultados indican que la activación de AhR observada en las primeras horas tras la inyección de MDMA limita el daño serotoninérgico a largo plazo inducido por la droga. En conjunto, los resultados de esta Tesis Doctoral revelan que la administración de una dosis neurotóxica de MDMA produce un aumento de la actividad de TDO y, como consecuencia, un incremento a corto plazo de la concentración de KYN en el cerebro que podría activar a los AhR, limitando así la neurotoxicidad a largo plazo inducida por MDMA.