New molecules inspired on microbiota hetabolites targeting cancer phenotypes

Resumen

Los ensayos fenotípicos son una estrategia con un gran potencial en el descubrimiento de fármacos, ya que permite identificar compuestos que inducen una respuesta biológica de interés sin necesidad de conocer la diana molecular subyacente. En este contexto, el presente trabajo de investigación se ha abordado mediante esta aproximación para el descubrimiento de nuevos fármacos antitumorales. La microbiota humana es un complejo ecosistema de microorganismos simbiontes que juegan un papel fundamental en la salud del ser humano. Estudios recientes sugieren la influencia de la microbiota en diversas patologías como el cáncer, la diabetes, desórdenes en el sistema inmune y enfermedades neurológicas. Concretamente en el contexto del cáncer, diversos metabolitos han demostrado tener un papel importante en la protección tumoral o como coadyuvantes en tratamiento de quimioterapia y radioterapia. Por tanto, los metabolitos producidos por la microbiota podrían constituir una fuente de nuevas moléculas con propiedades biológicas interesantes. A pesar del diagnóstico precoz y el desarrollo de nuevas terapias, en muchos pacientes oncológicos se produce un fracaso terapéutico. Una de las razones es la heterogeneidad intra-tumoral debido a la existencia de diferentes tipos de células dentro de un mismo tumor, entre las que se han identificado las células madre de cáncer o cancer stem cell (CSCs). Estas células son fundamentales en la iniciación y progresión de muchos tumores, y no resultan afectadas por las terapias convencionales. Por lo tanto, aquellos tratamientos que sean capaces de actuar sobre las CSCs, provocando su muerte o induciendo su diferenciación, ofrecen una nueva estrategia para el tratamiento del cáncer y la metástasis. El presente trabajo está dirigido al desarrollo de nuevos compuestos basados en los metabolitos del microbiota humana que sean capaces de actuar sobre las CSCs. Con este objetivo se diseñaron nuevas moléculas considerando estructuras privilegiadas presentes en los metabolitos y se plantearon las rutas sintéticas correspondientes, empleando reacciones organocatalíticas asimétricas en la primera etapa de la síntesis, con el fin de generar diversidad estructural de forma eficaz y estereocontrolada. Los compuestos sintetizados se estudiaron en ensayos fenotípicos celulares con el objetivo de determinar su capacidad para regular procesos de diferenciación celular en modelos in vitro de cáncer. Estos ensayos permitieron seleccionar UCM13369 y UCM13218 como compuestos que actúan sobre las CSCs, ya que fueron capaces de inhibir completamente la formación de esferas, crecimiento característico de las CSCs, y además no eran citotóxicos en líneas tumorales ni en fibroblastos. El potencial terapéutico de UCM13369 y UCM13218 se demostró en muestras de sangre de pacientes de leucemia mieloide aguda (LMA) como modelo ex vivo de CSCs. Las células madre hematopoyéticas se aislaron a partir de muestras de médula ósea y se emplearon para realizar ensayos de formación de colonias. Este modelo mostró que UCM13218 y UCM13369 inducen la muerte de células progenitoras en pacientes de LMA sin afectar células sanguíneas diferenciadas. Además, UCM13369 promueve la diferenciación mieloide hacia leucocitos. En la actualidad, se están realizando experimentos de proteómica diferencial en muestras de células madre hematopoyéticas para identificar aquellas proteínas cuyos niveles de expresión se modifican tras el tratamiento con los compuestos UCM13369 y UCM13218, lo que ayudará a estudiar su mecanismo de acción. Por otro lado, se ha planificado su evaluación in vivo en un modelo de xenoinjerto humano de LMA en ratones inmunodeprimidos, con el objetivo de confirmar el potencial terapéutico en leucemia de los nuevos compuestos identificados en este trabajo.