Determinación de las mutaciones en los codones 12 y 13 del gen K-RAS, polimorfismo Arg72Pro del gen TP53 y análisis de la inestabilidad de microsatélites en tumores vesicales no músculo invasivos de riesgo intermedio y alto

Resumen

Los tumores vesicales no músculo-invasivos (TVNMI) son un grupo heterogéneo de tumores cuya capacidad de recidivar o progresar es variable. Las mutaciones en los codones 12 y 13 del gen KRAS (oncogen), polimorfismo Arg72Pro del gen TP53 (gen supresor de tumores) y/o la inestabilidad de los microsatélites BAT 25, BAT 26 y D2S123 han sido involucrados en la génesis tumoral del cáncer vesical, al ser tres vías metabólicas diferenciadas dentro del ciclo celular. Estos biomarcadores podrían suponer una herramienta que identificase el pronóstico al diagnóstico, con las ventajas que ello puede aportar en su seguimiento. Por ello nos planteamos la hipótesis de que la presencia de mutaciones puntuales en estos biomarcadores en una serie de pacientes diagnosticados de TVNMI con riesgo intermedio o alto podría tener valor pronóstico para la recidiva y progresión. Con el objeto de defender nuestra hipótesis, diseñamos un estudio prospectivo observacional en el que durante 12 meses, se seleccionó una serie de 74 pacientes diagnosticados de TVNMI de riesgo intermedio y alto para recidiva y/o progresión según los criterios de European Associaton of Urology, a los que se les estudiaron los biomarcadores antes mencionados obteniendo tejido tumoral mediante resección transuretral de vejiga (RTUv) y análisis de sangre periférica. Se excluyeron los casos diagnosticados de otras neoplasias. Respecto a los resultados, la edad media fue de 70,72 años (DE: 10,92). 61 pacientes fueron hombres (82,4%) y 13 fueron mujeres (17,6%). La mediana de tiempo de seguimiento fue de 46,81 meses (Rango Intercuartílico: 33,55-61,65) y la media 45,68 meses (Desviación típica: ±20,31). Veinticinco pacientes (33,8%) recidivaron y 3 pacientes (4,1%) progresaron. La mediana de tiempo hasta la recidiva fue de 8 meses (5,7-12,7) y de progresión 14 meses (P75: 12). Un paciente (1,4%) presentó mutación en KRAS 12 y ninguno en KRAS 13. Cinco pacientes (6,8%) presentaron mutación en BAT 25, 4 (5,4%) en BAT26 y 6 (8,1%) en D2S123. Respecto al polimorfismo Arg72Pro del gen TP53, 50 pacientes (67,6%) fueron homocigotos mutados, 23 pacientes (31,1%) fueron heterocigotos mutados, y 1 paciente (1,4%), no presentaban la mutación. Encontramos una asociación estadísticamente significativa entre la presencia de BAT26 MSI y el ser mujer (p¿ 0,05). Se observó una asociación estadísticamente significativa entre el estadio y la mutación del polimorfismo Arg72Pro TP53, siendo la mayor parte de tumores pT1 homocigotos o heterocigotos mutados, y los tumores pTa fueron en una mayor frecuencia heterocigotos mutados. La supervivencia libre de recidiva (SLR) se asoció significativamente al número de RTUs previas, con una HR de 5,13 para los pacientes que habían sido sometidos a 3 o más RTUs(IC95%: 2,12-12,36) con respecto a los que habían sido sometidos a menos de 3; y a la presencia de D2S123 MSI, con una HR de 5,44 para los pacientes que presentaban la mutación (IC95%: 1,83-16,16) con respecto a los que no. En el análisis multivariante, encontramos diferencias estadísticamente significativas para mayor riesgo de recidiva para D2S123 MSI positivo (HR: 5,15; p: 0,004) y el número de RTUs previas mayor a 2 (HR: 5,07; p:0,00) ajustados al estadio y grado. Se creó un modelo para discriminar qué pacientes sufrirán recidiva, siendo el índice de C de Harrell del 0,74 (p < 0,001). Al ajustar el modelo al estadio, se observaron diferencias estadísticamente significativas para la presencia de D2123 MSI y los tumores papilares pTa (p < 0,05) Por ello, concluimos que la presencia de BAT26 MSI se asoció al sexo femenino de forma significativa y el polimorfismo Arg72Pro se asoció al estadio tumoral. Finalmente, la presencia D2S123 y el número de RTUv previas mayor a 2 se asociaron de forma significativa con la supervivencia libre de recidiva, ajustados para el estadio y el grado.