Preparación de co-cristales farmacéuticos, aductos y composites usando CO₂ supercrítico como antidisolvente

Resumen

El éxito de un nuevo principio activo depende de propiedades esenciales tales como: solubilidad, biodisponibilidad, velocidad de disolución, estabilidad fisicoquímica y cristalinidad. La mayoría de los nuevos principios activos que la industria farmacéutica saca al mercado presentan baja solubilidad y alta permeabilidad. En esta tesis se investiga el uso de dióxido de carbono supercrítico en la producción de cuatro tipos de formulaciones farmacéuticas que mejoran las propiedades de los principios activos: a) Micronización b) Preparación de composites c) Cocristalización d) Preparación de redes metal orgánicas (MOFs) El dióxido de carbono es un disolvente inocuo, no inflamable y además es considerado un disolvente verde, ofreciendo por tanto una alternativa de procesado más sostenible. En particular el proceso de micronización de materiales usando dióxido de carbono supercrítico como agente antidisolvente (SAS) es un proceso en semicontinuo que ya ha sido escalado con éxito a planta piloto y que presenta por tanto para la industria farmacéutica una alternativa real y atractiva para el procesado y micronización simultánea de principios activos. Además, las micropartículas obtenidas por SAS están libres de restos de disolvente y sus características pueden ser en principio modificadas mediante cambios en las condiciones de operación.Otra tecnología supercrítica usada en esta tesis es la cocristalización mediante disolvente supercrítico (CSS) en la que el dióxido de carbono se usa como agente disolvente.En esta tesis usando la técnica SAS se ha preparado un composite farmacéutico de 5 Fluorouracilo y ácido poli L láctico. Se estudió la influencia de los parámetros de operación y el perfil de disolución de uno de los composites obtenidos fue comparado con el del fármaco puro. El composite logró una liberación controlada del fármaco.Otro de los objetivos de esta tesis fue la preparación de cocristales farmacéuticos usando la técnica SAS. Se prepararon cocristales de:a) Diflunisal y nicotinamida: se estudió la influencia de varios parámetros del proceso y el efecto del disolvente. El cocristal obtenido usando la técnica SAS logró un aumento en la velocidad de liberación del diflunisal. b) Carbamazepina y sacarina: se estudió la influencia en la macromorfología y polimorfismo del precipitado de las variables del proceso y la elección del disolvente. En ningún caso se obtuvo la no deseada carbamazepina dihidratada. c) 5 Fluororuacilo con urea, tiourea, ácido 4 hydroxybenzoico, acridina, pirazinamida y sacarina: estos cocristales también fueron preparados por la técnica CSS. La cocristalizacion con SAS depende del tipo de diagrama de fases ternario formado por los componentes del cocristal y el disolvente. La cocristalización CSS se logró sólo en los experimentos con cosolvente.SAS es en principio más adecuada para la preparación de cocristales ya que CSS no permite controlar el tamaño de partícula ni micronizar. Sin embargo, mediante CSS se obtuvo un cocristal con pirazinamida que no fue posible obtener usando la técnica SAS.También se investigó la técnica SAS en la preparación de MOFs. Un MOF de propanoato de cobre con isonicotinamida se preparó por cristalización evaporativa y SAS. La obtención del MOF mediante SAS dependió de las condiciones de operación utilizadas. Se observó una pérdida en el contenido orgánico del precipitado SAS frente al preparado por evaporación. No obstante, la técnica SAS produjo un precipitado de mucho menor tamaño de partícula.En definitiva, SAS demostró ser un proceso adecuado para la producción de formulaciones mejoradas de principios activos. Las condiciones de operación utilizadas y las solubilidades de los componentes en el disolvente y dióxido de carbono juegan un papel fundamental en la producción de MOFs y cocristales usando la técnica SAS.