Leucemia linfoblástica agudainfiltración en el sistema nervioso central y papel de BMP4

  1. Martinez Fernandez de Sevilla, Lidia
Supervised by:
  1. María Ángeles Vicente López Director
  2. Alberto Varas Fajardo Director
  3. Manuel Ramírez Orellana Director

Defence university: Universidad Complutense de Madrid

Fecha de defensa: 19 November 2019

Committee:
  1. Agustín Zapata González Chair
  2. Silvia Sánchez-Ramón Secretary
  3. Ismael Buño Committee member
  4. Antonio Perez Martinez Committee member
  5. María Luisa Toribio García Committee member
Department:
  1. Biología Celular

Type: Thesis

Abstract

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer más frecuente en la infancia y, aunque las tasas de curación actuales alcanzan el 80% debido a la mejora en los protocolos de tratamiento, la infiltración de células leucémicas en el Sistema Nervios Central (SNC) representa uno de los principales desafíos clínicos en el tratamiento y la remisión definitiva de la LLA. La recaída en el SNC sigue siendo la causa más importante de morbi-mortalidad en esta población y los datos disponibles hasta la fecha sugieren que las células de LLA que son refractarias a la terapia o particularmente receptivas a señales protectoras derivadas del microambiente pueden sobrevivir en nichos del SNC y ser responsables de las recaídas en esta localización. En este sentido, conocer las interacciones que establecen las células leucémicas y las células del SNC, así como el resultado de las mismas, puede resultar fundamental para la mejora de las estrategias terapéuticas. Los resultados obtenidos en el presente trabajo a partir de un modelo xenogénico de LLA demuestran que un importante porcentaje de las células leucémicas que infiltran el SNC se localizan espacio subaracnoideo coincidiendo con las zonas en las que se encuentran las principales cisuras y cisternas cerebrales, lo que facilita la formación de agregados complejos con las células leptomeníngeas. Estas células son capaces de provocar la rotura de la barrera glial pial con la consiguiente invasión del parénquima nervioso y de desarrollar resistencia a la quimioterapia. Además, la metástasis en el SNC de la LLA provoca una respuesta inflamatoria que podría ser responsable del daño tisular y de las alteraciones comportamentales observadas en el modelo. Este estudio pone también de manifiesto el asentamiento de células leucémicas en localizaciones estratégicas del parénquima nervioso como son el nicho neurogénico de la zona subependimaria, dando lugar a la inhibición de la neurogénesis, o el estroma del plexo coroideo. En esta última, la interacción con los fibroblastos residentes induce un fenotipo pro-tumorigénico en éstos y una reducción de la expresión de CD19, así como de la tasa proliferativa en las células leucémicas provocando la resistencia a los agentes quimioterápicos. Dicha quimiorresistencia está mediada, al menos en parte, por la señalización a través de VLA-4 y Notch. Por otra parte, la identificación de nuevos marcadores que permitan identificar correctamente todos los casos permitiría adaptar el tratamiento al diagnóstico y mejorar aún más las tasas de curación. En este contexto, nuestros datos a partir del análisis de los componentes de la vía de señalización BMP indican que elevados niveles de expresión de BMP4 favorecen el desarrollo de la LLA en el modelo xenogénico, induciéndose un fenotipo más agresivo y ponen de manifiesto la implicación de la señalización canónica de BMP en la infiltración en el SNC. Asimismo, el análisis de expresión de muestras de pacientes revela que la expresión reducida de las BR-smads y/o el incremento de las smad inhibidoras en blastos de pacientes analizados en el momento del diagnóstico se asocian con un peor pronóstico. Además, la incidencia acumulada de recaídas tiende a ser superior en los pacientes que, al diagnóstico, presentan blastos con elevados niveles de expresión de BMP4 y bajos de SMAD1.