Estudio de la mutación del promotor del gen TERT en tumores sebáceos

Laburpena

Las neoplasias sebáceas son tumores cutáneos anexiales que aparecen predominantemente en áreas de la cabeza y el cuello de pacientes mayores. El adenoma sebáceo y el sebaceoma son neoplasias benignas que no recidivan tras su extirpación completa. El carcinoma sebáceo, por el contrario, puede presentar un comportamiento agresivo y su tasa de mortalidad se sitúa en el 3-6,7%. Estas neoplasias pueden asociarse al síndrome de Muir-Torre, una variante del síndrome de Lynch, en el que los pacientes desarrollan, además de estos tumores cutáneos, neoplasias viscerales, siendo la más frecuente el carcinoma colorrectal. La mutación del promotor de TERT (pTERT) se ha detectado en un elevado porcentaje de neoplasias y se ha asociado a diferentes variables clínico-histológicas, pero hasta ahora no se ha identificado en tumores sebáceos. En este trabajo estudiamos la presencia de mutación en pTERT en neoplasias sebáceas y si podría constituir un criterio diagnóstico útil, pronóstico y terapéutico. Además, en los carcinomas sebáceos estudiamos la presencia de mutaciones en otros genes para ampliar el conocimiento de su patogénesis. Se analizaron 91 tumores sebáceos (17 adenomas sebáceos, 45 sebaceomas y 29 carcinomas sebáceos) mediante pirosecuenciación, secuenciación Sanger y secuenciación masiva o next generation sequencing (NGS). Se estudió la expresión de proteínas reparadoras de apareamientos incorrectos del ADN o proteínas MMR mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHQ). Se ha detectado la mutación en pTERT en el 27,6% de los carcinomas sebáceos de la serie (8 de 29), y ninguna en los tumores benignos. La diferencia fue significativa entre los sebaceomas y los carcinomas sebáceos, por lo que la mutación apoyaría un diagnóstico de malignidad. Las mutaciones más frecuentes fueron C228T y C250T, en un 37,5% de casos (3 de 8) cada una. Se detectó también la mutación C242T en un 12,5% de casos (1 de 8) y la CC242_243TT en un 12,5% (1 de 8). El grado de acuerdo de las técnicas para las distintas mutaciones fue casi perfecto (índice kappa de Fleiss de 0,9). Se ha observado que los pacientes con carcinomas mutados tienen una edad media en el momento del diagnóstico superior a los del grupo no mutado. Además, los carcinomas mutados son más frecuentes en mujeres y se localizan con más frecuencia en áreas extraoculares de cabeza y cuello que los no mutados. Los pacientes con carcinoma mutado no sufrieron recidivas y el desarrollo de neoplasias viscerales fue ligeramente inferior (20%) que en los pacientes con carcinoma no mutado (28,6%). La pérdida de proteínas MMR en el estudio IHQ fue menor en los carcinomas mutados (12,5%) que en los carcinomas no mutados (31,6%). Histológicamente, los carcinomas mutados mostraban mayor frecuencia de factores asociados a mal pronóstico y, de manera significativa, de crecimiento invasivo que los no mutados. El porcentaje de elastosis solar en el grupo mutado fue mayor que en el no mutado. Aunque la diferencia no alcanzaba la significación estadística, su presencia, junto con las transiciones C > T y CC > TT en las mutaciones, características de etiología por luz UV, sugerían su participación en el desarrollo de estas neoplasias. No se encontró asociación entre la mutación y estadios patológicos TNM altos.Mediante NGS se detectaron también otras mutaciones. En un 68,9% de los carcinomas (20 de 29) se identificaron 40 mutaciones somáticas en 8 de los 14 genes estudiados (TP53, pTERT, EGFR, ATRX, PDGFRA, CDKN2A, PTEN y ACVR1). El gen más frecuentemente mutado fue TP53 (55,2%), seguido de pTERT (24,1%). No se observaron diferencias al comparar los carcinomas según su localización periocular o extraocular. Al comparar los carcinomas con proteínas MMR conservadas con el grupo que no las expresaba se vieron diferencias significativas en el número de mutaciones totales, que fueron mayores en el grupo de proteínas conservadas,y en la frecuencia de mutación del gen TP53,que estaba más frecuentemente mutado en este grupo