Demencia vascularbúsqueda de dianas terapeúticas en un modelo preclínico

Resumen

El término deterioro cognitivo vascular (DCV) se emplea para englobar diferentes trastornos cuyo origen es exclusivamente vascular, cubriendo un amplio espectro que abarca desde el deterioro cognitivo leve hasta un estado de demencia severa. El nivel de discapacidad y dependencia que la demencia genera en el paciente hace que se imponga la necesidad de hallar estrategias capaces de frenar el desarrollo y el progreso del DCV. El aporte de flujo sanguíneo al cerebro (FSC) resulta clave en el correcto funcionamiento de la actividad cerebral, por lo que alteraciones vasculares capaces de reducir este aporte pueden tener un gran impacto en el procesamiento cognitivo (Iadecola 2013). Una de las alteraciones vasculares más frecuentes es la estenosis de las arterias carótidas comunes, que genera un estado de hipoperfusión cerebral crónica, que desencadena una serie de respuestas a nivel cerebral implicadas en la pérdida de las funciones cognitivas, como son el estrés oxidativo y la activación de una respuesta inflamatoria, ambos con efectos deletéreos para la función y supervivencia neuronal (Liu and Zhang 2012, Wang et al. 2010). Otro factor capaz de afectar a los niveles de FSC es la dieta. Concretamente, se ha descrito recientemente cómo una dieta alta en sodio (high sodium diet, HSD) provoca un descenso del FSC asociado a una pérdida de las capacidades cognitivas (Faraco et al. 2018). Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral demuestran la implicación de un importante proceso fisiológico hipocampal, la neurogénesis adulta, en el desarrollo del DCV, encontrándose una disminución del número de neuroblastos concomitante con la aparición de déficits cognitivos tanto tras estenosis de las arterias carótidas comunes como tras una dieta HSD, junto con una mayor activación microglial en el hipocampo. Por último, quisimos determinar el posible papel del receptor TLR4 en el modelo HSD. Para ello utilizamos ratones carentes del receptor TLR4. Los resultados presentados en esta tesis doctoral ponen de manifiesto que los efectos de una dieta HSD, tanto a nivel cognitivo como cerebral, no están presentes en los animales TLR4-/-. Además, el mecanismo responsable de esta protección frente a los efectos de la dieta HSD en los animales TLR4-/- resulta ser la incapacidad de estos animales de desarrollar una respuesta inmune periférica, caracterizada por un aumento de los niveles plasmáticos de IL-17, que sí ocurre en los animales WT y que se ha descrito como mediadora de los efectos de la dieta HSD en el eje intestino-cerebro (Faraco et al. 2018). El conjunto de los resultados presentados en esta Tesis Doctoral indica que tanto la neurogénesis hipocampal adulta como la activación microglial son posibles dianas terapéuticas en el desarrollo del DCV. Además, nuestros datos señalan que el receptor TLR4 tiene un papel esencial en la respuesta inmune periférica característica de la dieta HSD y, con ello, en la aparición del déficit cognitivo asociado a un consumo elevado de sal.