Stimuli-responsive mesoporous nanomatrices for drug delivery

Resum

Esta tesis doctoral se centra en el diseño, síntesis, caracterización fisicoquímica y evaluación biológica de nanomatrices mesoporosas estímulo respuesta con potencial aplicabilidad en el tratamiento de diversas patologías, como el cáncer. La primera parte de la presente tesis doctoral se ha centrado en el desarrollo de estructuras autoinmolativas sensibles a estímulos internos. En este sentido, se han utilizado como estímulos los diferentes pHs fisiológicos y la sobreexpresión de especies reductoras en el citoplasma celular. En primer lugar, se ha desarrollado un poliuretano autoinmolativo sensible al pH ácido encontrado tanto en algunas enfermedades de hueso y piel como en cáncer. Se han desarrollado diferentes métodos de anclaje del mismo a nanopartículas basadas en sílice mesoporosa y a nanopartículas mesoporosas de carbono. El objetivo de este polímero es evitar que los compuestos cargados en los mesoporos de las partículas se liberen prematuramente. De este modo, el polímero bloquea los poros hasta que las partículas son internalizadas en la célula, donde el pH ácido de los lisosomas inicia la autoinmolación del polímero y la posterior apertura de los poros, dando lugar a la liberación del fármaco. Una vez validada la hipótesis de usar polímeros autoinmolativos como compuerta, se ha estudiado el desempeño de las partículas con sistemas biológicos, mostrando su amplia biocompatibilidad y eficiencia. A su vez, se ha desarrollado una molécula autoinmolativa sensible a estímulos redox presentes en el citoplasma celular con capacidad para retardar la liberación de la carga. En este sentido, se han realizado distintas optimizaciones para lograr un anclaje efectivo de esta molécula a la superficie de las nanopartículas de sílice mesoporosa. Además, se ha dotado a las partículas de propiedades furtivas, así como de mayor estabilidad coloidal mediante la funcionalización de las mismas con polietilenglicol. De forma similar a lo realizado para el caso de las variaciones en el pH, se ha comprobado su efectividad para retrasar la liberación de la carga, mostrando potencialidad para ser aplicado en sistemas biológicos. La segunda parte de esta tesis se ha centrado en el desarrollo de un sistema capaz de sobrepasar algunas de las barreras biológicas a las que las nanopartículas se tienen que enfrentar al ser administradas en el organismo. Para ello, se ha tomado como material de partida las nanopartículas mesoporosas de sílice sensibles a estímulos redox desarrolladas anteriormente, las cuales han sido funcionalizadas con una molécula polivalente. Esta molécula presenta una primera parte capaz de reconocer células tumorales frente a células normales y otra segunda parte capaz de inducir el escape endosomal. Todo ello en una única molécula sencilla. El desempeño biológico de las nanopartículas sensibles a redox funcionalizadas con esta molécula polivalente ha sido evaluado en cultivos celulares 2D y 3D, demostrando alta eficiencia tanto en términos de internalización celular, como de escape endosomal y capacidad de penetración en esferoides tridimensionales. Además, se ha observado en un modelo tumoral de pollo embrionario que las partículas son capaces de acumularse preferentemente en la masa tumoral en lugar de en el resto de los órganos. En resumen, esta tesis doctoral demuestra la validez de la hipótesis inicial de usar estructuras autoinmolativas como compuertas para retrasar la liberación prematura de los fármacos cargados en el interior de nanopartículas mesoporosas. Además, se ha demostrado la biocompatibilidad de las partículas aquí sintetizadas, así como su alta eficiencia para ser aplicadas al tratamiento del cáncer.