Impacto del polimorfismo MRP2 24ct en el trasplante renal en tratamiento con ácido micofenólicofarmacocinética y repercusión clínica

Resumen

Introducción:En el trasplante renal, el exceso de inmunosupresión supone complicaciones importantes que aumentan su morbi-mortalidad. De acuerdo a literatura previa el polimorfismo del transportador MRP2 (-24 CT) podría asociar mayor exposición de micofenolato (MPA) y mayor riesgo de diarrea y leucopenia en los pacientes portadores. Hasta la fecha, no existen publicaciones que relacionen este polimorfismo con infecciones o neoplasia ni con la necesidad de modificación del tratamiento inmunosupresor. Además, recientes estudios relacionan este transportador con procesos de inflamación y carcinogénesis. Objetivo: Analizar el impacto del polimorfismo de MRP2 (-24 CT) desde un punto de vista clínico y farmacocinético en el paciente trasplantado renal en tratamiento con micofenolato. Métodos:Para el estudio de la repercusión clínica del polimorfismo de MRP2 (-24 CT) se analizaron de forma retrospectiva los pacientes que se trasplantaron desde el año 2007 hasta el 2011 (n=300) en el Hospital Clínico San Carlos. Se analizó en esta muestra de pacientes la incidencia de diarrea grave, leucopenia, infecciones, neoplasias o la necesidad de cambio de régimen de inmunosupresión. Se realizaron curvas de Kaplan Meier , análisis de riesgos proporcionados COX tras el pareo de la muestra por una puntuación de propensión para identificar la asociación de estos eventos con el polimorfismo a estudio. Para el estudio del impacto de este polimorfismo en la farmacocinética del MPA se determinaron las concentraciones de MPA (AUC de 12h) en 150 pacientes (mediante 13 extracciones sanguíneas) El análisis se restringió a pacientes en tratamiento con tacrolimus de liberación corta (Prograf ¿), n=117. Resultados: Los pacientes portadores del polimorfismo MRP2 (-24 CT & TT), tuvieron más riesgo de diarrea (HR 4.543, CI 95 2.210-9.341, p < 0.001), leucopenia (HR 2.527, CI95 1.649-3.874, p < 0.001), infección grave (sin incluir CMV) (HR 1.704, CI95 1.245-2.331, p 0.001), infección por CMV (HR 1.713, CI95 1.080-2.708, p 0.021), y necesidad de cambio de tratamiento inmunosupresor (HR 1.544, CI95 1.105-2.158, p 0.011). También pudimos observar un mayor riesgo de neoplasia (HR 1.804, CI95 0.956-3.406, p 0.068) y de mortalidad (por todas las causas) (HR 2.193, CI95 0.891-5.395, p 0.087), aunque sin alcanzar la significación estadística Los pacientes portadores del polimorfismo tuvieron una exposición al MPA mayor que aquellos pacientes no portadores (AUC0_12h: CC = 59.146 mg/L Vs. CT & TT = 72.157 mg/L, p 0.043) en la muestra ajustada. En los pacientes en tratamiento con MPA de liberación retardada (EC-MPS) estas diferencias se hacen clínicamente más importantes y con mayor significación estadística. [(AUC0-12h): CC = 60.23 mg/L Vs. CT & TT = 77.43 mg/L, p 0.021]; [(AUC 0-6h): CC = 40.22 mg/L Vs. CT & TT = 50.26 mg/L, p 0.057] y [(AUC 6-12h): CC = 20.0 mg/L Vs. CT & TT = 27.17 mg/L, p 0.019]. Conclusiones: 1.El SNP MRP2 (-24 CT) (heterocigosis y homocigosis) asocia un riesgo incrementado de diarrea, leucopenia, infecciones y necesidad de cambio de tratamiento inmunosupresor en el paciente trasplantado renal en tratamiento con micofenolato. 2. El SNP MRP2 (-24 CT) (heterocigosis y homocigosis) podría asociar un riesgo incrementado de neoplasia y mortalidad (por todas las causas) en el paciente trasplantado renal en tratamiento con micofenolato, aunque que nuestros análisis no alcanza la significación estadística. 3. El SNP MRP2 (-24 CT) (heterocigosis y homocigosis) asocia una exposición de MPA más alta que los pacientes no portadores del polimorfismo. 4. El SNP MRP2 (-24 CT) (heterocigosis y homocigosis) asocia una exposición aún más elevada de MPA en los pacientes cuya presentación farmacológica es EC-MPS, que incluso podrían alcanzar el rango de toxicidad.