New strategies for the treatment of cellular senescence

Résumé

La senescencia celular es un proceso biológico irreversible que aparece después de una etapa de estrés celular y detiene la proliferación de células disfuncionales o dañadas. Las células senescentes se acumulan en nuestro cuerpo con la edad, por lo que la regulación de este proceso podría tener un efecto importante en la esperanza de vida y el envejecimiento. Con este fin, en el presente trabajo proponemos dos enfoques diferentes para abordar el proceso de senescencia celular. En el primero de ellos (Capítulo A), el objetivo es el desarrollo de inhibidores de la enzima isoprenilcisteína carboxil metiltransferasa (ICMT) para el tratamiento de la progeria como un modelo de envejecimiento acelerado. En la segunda aproximación (Capítulo B), teniendo en cuenta la posible influencia que los metabolitos de la microbiota humana pueden tener en el envejecimiento, proponemos una nueva estrategia para la identificación de los metabolitos de la microbiota. En particular, se pretende la puesta a punto de dicha metodología para poder abordar un proyecto más amplio que permita el estudio fenotípico en senescencia de los metabolitos identificados.El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, por sus siglas en inglés) o progeria se describió por primera vez en 1886 y es una patología causada por una mutación del gen LMNA que produce una versión aberrante de la proteína lámina A llamada progerina, que se acumula en la membrana nuclear e induce anomalías estructurales. Durante las últimas décadas, se han realizado grandes esfuerzos en la búsqueda de tratamientos para la progeria, proporcionando hasta este momento solo una eficacia moderada. En el presente trabajo hemos centrado nuestra atención en el desarrollo de inhibidores de la enzima ICMT para el tratamiento de la progeria, debido a evidencias existentes que muestran que el bloqueo genético de esta enzima mejora tanto in vitro como in vivo el fenotipo de la progeria. Con este propósito, y sobre la base de un trabajo previo realizado en nuestro grupo de investigación dirigido al desarrollo de inhibidores de la enzima ICMT para el tratamiento de tumores dependientes de la proteína Ras, iniciamos un programa de química médica a partir del compuesto UCM-1336 (inhibidor de ICMT con capacidad citotóxica) con el objetivo de obtener nuevos compuestos que conserven la capacidad de inhibir ICMT pero que carezcan de citotoxicidad. En este trabajo, hemos identificado el compuesto 59, el cual mostró una buena capacidad para inhibir la enzima ICMT, no fue citotóxico, presentó un buen perfil farmacocinético y, lo que es más importante, aumentó la viabilidad de las células progeroides de un 41% a un excelente 93%. Este compuesto se seleccionó para el estudio de su efecto sobre células progeroides humanas, en las que mostró una muy buena capacidad para mejorar la viabilidad celular, reducir el daño del ADN, estimular la proliferación celular y reducir los niveles de progerina en la membrana nuclear. Estos resultados resaltan la capacidad del compuesto 59 para mejorar las características fenotípicas de la progeria, por lo que se están realizando actualmente en nuestro laboratorio experimentos in vivo en un modelo progeroide de ratón para confirmar la eficacia del compuesto 59 y por tanto, de un inhibidor de la ICMT para tratar la progeria.