Estudio de factores que permitan la estratificación del riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con esclerosis múltiple candidatos a recibir tratamiento con Natalizumab

Resumen

El riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección oportunista causada por el virus John Cunningham (JC), restringe el uso del natalizumab (NTZ), un tratamiento altamente eficaz para la esclerosis múltiple (EM). La presencia de anticuerpos anti-JC, la inmunosupresión previa y la duración del tratamiento se han identificado como variables que contribuyen a estratificar el riesgo de LMP. Sin embargo, se ha prestado menos atención al estado inmunológico del paciente. Este hecho es sorprendente, ya que la aparición de la LMP se suele asociar con una respuesta inmune comprometida. En esta línea, se ha descrito que en pacientes con una EM con baja actividad inflamatoria, que se asocia con una ausencia de bandas oligoclonales IgM lípido-específicas (BOCM-LE) en líquido cefalorraquídeo (LCR), presentan un mayor riesgo de desarrollar LMP de manera secundaria al tratamiento con NTZ. Este hecho podría explicarse debido a que el NTZ actúa como un potente antiinflamatorio, pudiendo inducir una inmunosupresión excesiva en pacientes con un curso de EM más benigno. Para evaluar esta asociación, exploramos si las variables clínicas y demográficas asociadas con el curso de la EM pueden contribuir a identificar a los pacientes con un riesgo bajo de LMP antes del inicio del tratamiento con NTZ. En este estudio, se incluyeron 1240 pacientes con EM tratados con natalizumab durante 3,76 años de media, procedentes de 36 hospitales europeos. 876 (70,8%) mostraron anticuerpos anti-JC positivos. Los criterios de inclusión fueron: estar más de un año en tratamiento con natalizumab y contar con datos de seguimiento prospectivo de los pacientes recopilados desde el inicio de la enfermedad. Se exploraron diferentes variables epidemiológicas, clínicas y de laboratorio. En un subgrupo de 277 pacientes, también estaba disponible el estudio BOCM-LE. Los factores asociados con el inicio de la LMP fueron analizados mediante las pruebas U de Mann-Whitney, curvas ROC, regresión logística uni y multivariante y el análisis de nomogramas. El estudio univariante identificó los niveles de anticuerpos contra el virus JC, la tasa de brotes global desde el inicio de la enfermedad y el inicio de natalizumab y la edad al inicio de natalizumab, como los mejores predictores para el inicio de LMP en la cohorte global. La tasa de brotes y los niveles de anticuerpos anti-JC siguieron siendo significativos en el análisis multivariante y constituyeron el modelo mínimo para la predicción del riesgo de LMP (área bajo la curva = 0,85). En el nomograma, el rango varió de 1/3300 en pacientes con niveles de anti-JC por debajo de 0.9 y una tasa de brotes superior a 0.5, hasta un riesgo de LMP de 1/50 en el caso opuesto. La edad de inicio del tratamiento, la tasa de brotes antes del inicio de natalizumab, los niveles de anticuerpos anti-JC y la presencia de BOCM-LE también demostraron ser útiles para predecir el riesgo de LMP en el análisis univariante de pacientes con estudio de BOCM-LE disponible, siendo la ausencia de estos anticuerpos el mejor factor de riesgo individual de LMP en el análisis univariante (OR = 40.94, intervalo de confianza: 5.4-308.2). El modelo mínimo identificó que la ausencia de BOCM-LE, la edad al inicio del natalizumab mayor de 45 años y los niveles de anti-JC superiores a 0.9, son los mejores predictores del riesgo de LMP (AUC = 0.92). El riesgo de LMP individual obtenido en el análisis del nomograma varió desde menos de 1/10000 en pacientes con BOCM-LE positivo, niveles de anti-JC inferiores a 0.9 y menores de 45 años hasta un riesgo de 1/33 en el caso opuesto. Como conclusíón, el estado inflamatorio del paciente, los niveles de anti-JC y la edad, parecen ser los mejores factores predictivos del riesgo de PML en pacientes con EM que inician el tratamiento con natalizumab, de manera independiente de la duración del tratamiento.