Papel de las N-aciletanolaminas y el sistema circadiano en la homeostasis energética en peces teleósteos

Resumen

El control de la ingesta es un proceso complejo y multifactorial que integra a nivel central información neuroendocrina, metabólica y circadiana. Actualmente se conoce un gran número de señales neuroendocrinas implicadas en la regulación de la homeostasis energética en peces. Sin embargo, se ha prestado poca atención a moléculas como los derivados lipídicos N-aciletanolaminas (NAEs), que además se ha sugerido que podrían ser candidatas, a través de su receptor PPAR¿, a actuar como nexo entre el metabolismo y el sistema circadiano. Por ello, el objetivo general de la presente Tesis Doctoral es el estudio del papel de las NAEs en la homeostasis energética de los peces con especial interés en la información temporal (llegada de alimento) que podrían señalizar, utilizando como modelo un ciprínido, el carpín (Carassius auratus). En el primer capítulo se ha estudiado el papel de las NAEs en la regulación de la ingesta y del metabolismo. Se ha demostrado la presencia en el carpín de todos los componentes del sistema de las NAEs en tejidos cerebrales y gastrointestinales. El rápido aumento postprandial de las NAEs en tejidos gastrointestinales sugiere que la alimentación es un importante regulador de estas moléculas, que actuarían como señales periféricas de saciedad. Dicho efecto anorético se confirma tras la administración aguda de palmitoiletanolamida (PEA), que además reduce el peso corporal y la actividad locomotora tras un tratamiento crónico. En relación con el metabolismo hepático, tanto la oleiletanolamida (OEA) como la PEA generan un efecto lipogénico, reducen el potencial gluconeogénico y aumentan el glucogenolítico. Estos efectos podrían estar mediados por el aumento de la expresión de bmal1a inducido por ambas NAEs en el hígado. Por último, se han descrito ritmos diarios de las NAEs y de la expresión de ppar¿ en tejidos gastrointestinales, estando tales ritmos asociados a la ingesta, lo que sugiere que estos derivados lipídicos pueden señalizar la hora de la comida. En el segundo capítulo se han investigado estos ritmos diarios de las NAEs, buscando su conexión con el sistema circadiano. También se ha estudiado cómo los zeitgebers ciclos luz-oscuridad e ingesta-ayuno, y disrupciones de estos pueden afectar a la homeostasis temporal de los peces, con énfasis en el metabolismo. Los resultados muestran que la expresión rítmica de genes reloj se encuentra controlada por el ciclo luz-oscuridad en el hipotálamo y por el horario de alimentación en el hígado, así como la del receptor nuclear rev-erb¿, lo que sugiere que este receptores un gen controlado por el reloj en el carpín. Por su parte, los receptores nucleares rev-erbß, ror¿ y ppar¿ no tienen ritmo diario en el hipotálamo, mientras que en el hígado sólo cuando ambos zeitgebers están presentes. Por último, estudiamos cuál es el posible efecto de una alteración de los zeitgebers sobre los osciladores endógenos. Cuando se produce una inversión de 12 h en el horario de alimentación, las acrofases de los genes reloj y de los receptores nucleares en el oscilador hipotalámico sufren un avance de 3-5 h, mientras que se genera un desfase de 12 h en el reloj hepático. En la glándula interrenal, aunque los ritmos de genes reloj parecen estar dirigidos por el ciclo luz-oscuridad, el desfase en la hora de la comida provoca un desajuste entre los elementos positivos y negativos del reloj, asociado a la pérdida del ritmo de cortisol circulante. Estos resultados apoyan la idea de que una alteración en la homeostasis temporal es un agente estresante para los peces. En conjunto, se puede concluir que las NAEs actúan como señales periféricas de saciedad a corto plazo, modulando el metabolismo hepático glucídico y lipídico. Además, el hipotálamo se comporta como un oscilador sincronizado por la luz (LEO), mientras que el hígado se sincroniza por la comida (FEO) en el carpín. A este nivel, las NAEs podrían estar actuando como entradas de los FEOs a través de su receptor PPAR¿.