Estudio de la patogenia de la inmunodeficiencia de Jak-1
- Daza Cajigal, Vanessa
- Siobhan Burns Director
Defence university: Universidad Complutense de Madrid
Fecha de defensa: 10 October 2019
- Silvia Sánchez-Ramón Chair
- Luis M. Allende Martínez Secretary
- Rebeca Perez de Diego Committee member
- Sophie Hambleton Committee member
- Huhg T. Reyburn Committee member
Type: Thesis
Abstract
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son trastornos genéticos que ocasionan disfunción del sistema inmune y se pueden asociar a predisposición a infecciones, autoinmunidad y cáncer. Nuestro grupo ha identificado recientemente una nueva IDP asociada a mutaciones hipomórficas con pérdida de función de la proteína de señalización JAK1. Las manifestaciones clínicas del paciente se caracterizaron por la presencia de infecciones recurrentes por micobacterias atípicas y carcinoma de vejiga de alto grado. JAK1 pertenece a una familia de tirosín quinasas esenciales para la transducción de señal a través de varios grupos de receptores de citoquinas, mostrando un amplio efecto en diferentes vías de señalización inmune. La deficiencia de JAK1 no ha sido descrita previamente en humanos y los modelos en ratón han proporcionado poca información debido a la mortalidad perinatal. JAK1 coopera con JAK3 en la transducción de señal de receptores de citoquinas (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), y con JAK2 y TYK2 en la señalización del receptor del interferón gamma (IFNg) y el interferón alfa (IFNa) respectivamente, pudiendo desempeñar un importante rol en la defensa frente micobacterias y virus. Mediante el uso de una combinación de células del paciente y líneas celulares knock down (KD), se investigó el impacto de la deficiencia parcial de JAK1 en la señalización del IFN en células del sistema inmune y uroteliales. Mediante el uso de modelos de infección in vitro con BCG, macrófagos derivados de células THP1 con deficiencia de JAK1 mostraron mayor supervivencia micobacteriana tras estimulación con IFNg en comparación con el control, lo que se correlaciona con el fenotipo clínico del paciente. Los macrófagos activados por IFNg desarrollan mayor resistencia a la infección por micobacterias mediante diferentes mecanismos de eliminación bacteriana como la inducción de apoptosis y maduración de fagosomas, los cuales se encontraron reducidos en la línea celular KD. Mediante el uso de modelos de infección viral in vitro, se observó una respuesta anti-viral conservada posterior a la estimulación con IFNa tanto en fibroblastos del paciente como en el control. Sin embargo, células B inmortalizadas del paciente mostraron falta de protección posterior a la estimulación con IFNa, estableciendo un defecto en la respuesta al IFN tipo I que varía entre diferentes tipos celulares. Se demostró además que JAK1 es necesario para la respuesta al IFNg en células uroteliales, afectando su inmunogenicidad y supervivencia celular. Las células uroteliales con deficiencia de JAK1 mostraron menor expresión de ICAM-1 y del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en la superficie celular en respuesta al IFNg; además fueron más resistentes a la inducción de apoptosis y lisis celular mediada por linfocitos. Las células KD también demostraron disminución del nivel de expresión de PD-L1, lo que podría interferir con la capacidad de respuesta al tratamiento con anti-PD-1, actualmente utilizado en el cáncer de vejiga. Además se observó un papel potencial de JAK1 en el proceso de diferenciación de células uroteliales mediante la inducción de los factores de transcripción IRF1 y FOXA1. En conclusión, estos hallazgos sugieren que la deficiencia parcial de JAK1 puede afectar diferentes vías de señalización, presentando un defecto dominante en la vía del IFNg que resulta en susceptibilidad a infecciones por micobacterias. Los hallazgos además resaltan funciones previamente desconocidas de JAK1 en el reconocimiento inmune y el proceso de diferenciación de las células uroteliales, proporcionando una plataforma para el desarrollo de nuevos biomarcadores y tratamientos para el carcinoma urotelial.