Desarrollo galénico de una nueva formulación de comprimidos de ibuprofeno por compactación de rodillos

Resumen

El ibuprofeno es un fármaco antiinflamatorio ampliamente utilizado cuya fabricación a nivel industrial es relativamente compleja debido a las características fisicoquímicas que presenta el fármaco. El objetivo de esta tesis se ha centrado en la obtención de comprimidos de ibuprofeno mediante compactación por rodillos que contengan una cantidad mínima de excipientes con el fin de reducir el coste de producción pero que al mismo tiempo reúnan las exigencias de calidad que vienen recogidas en Farmacopea. Inicialmente, a modo comparativo se estudiaron diferentes características de comprimidos de ibuprofeno a las dosis de 600 mg comercializadas en España como genéricos en los años 2011 y 2015. Se estudiaron características económicas y de ventas tales como: (i) precio, (ii) tiempo en el mercado desde su aprobación y (iii) otros medicamentos genéricos de la misma empresa. También se estudiaron características farmacotécnicas como: (iv) peso de los comprimidos, (v) resistencia a la fractura, (vi) disgregación y (vii) velocidad de disolución. De todos los factores evaluados, la velocidad de disgregación fue claramente el más relacionado con las ventas. A menor tiempo de disgregación mayor porcentaje de ventas. Se sugieren como posibles explicaciones que o bien las empresas más especializadas en este tipo de productos son conscientes de la importancia de una mayor rapidez de acción y seleccionan formulaciones de disgregación rápida y/o los consumidores habituales de estas formulaciones son capaces de discriminar los productos en el mercado y seleccionar los que tienen una mayor rapidez de acción. Para la elaboración de esta nueva formulación de ibuprofeno, se parte de una de las condiciones descritas en la patente PCT/ES 2010/070259 (WO 2011/135106 A1) para granulación de ibuprofeno por rodillos y su posterior compresión. A partir de esas condiciones se estudia en la tesis la consistencia del proceso y el efecto de las fuerzas de compactación y de compresión en la calidad de los granulados y comprimidos obtenidos. El ibuprofeno tiene un punto de fusión entre 75 y 78 grados Celsius y una vez fundido y al volver a solidificar lo hace en una forma insoluble. Se buscó un método que nos permitiese identificar esta posible degradación tanto en la materia prima suministrada por los proveedores como durante la compactación y la compresión. Se determinó el tamaño de partícula, humedad, velocidad de disolución, difracción de rayos X y calorimetría diferencial. En nuestras condiciones experimentales el método de difracción de rayos X fue el más adecuado para evaluar las posibles pérdidas de cristalinidad del ibuprofeno y la posible degradación por defectos en la compactación. Trabajando en un compactador refrigerado (temperatura < 25 grados Celsius), fue posible compactar el ibuprofeno con fuerzas de compactación entre 45 y 70 kN obteniendo granulados de rápida disolución. Se realizó además un estudio multivariable para ver los efectos de dosis de ibuprofeno (200 o 600 mg), fuerza de compactación (45-50, 50-55, 55-60, 60-65 y 65-70 kN) y presiones de compresión (de 50 a 200 MPa) en la calidad de los comprimidos (núcleos) obtenidos. Se evaluaron como parámetros de calidad los siguientes: uniformidad de peso, resistencia a la fractura y a la tracción, porosidad, disgregación y velocidad de disolución. El parámetro crítico fue la fuerza de compresión de la que dependen directamente la disgregación y las resistencias a la fractura y a la tracción; y de forma inversa, porosidad y velocidad de disolución. La uniformidad de peso no se vio afectada por la fuerza de compresión. Por último, en el hospital Clínico San Carlos de Madrid se realizó un estudio de bioequivalencia con 22 voluntarios sanos donde se obtiene que para el enantiómero activo (S-Ibuprofeno) la nueva formulación es bioequivalente con el producto de referencia en España.